新藥時(shí)代造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤研究進(jìn)展

 多發(fā)性骨髓瘤（MM）作為一種漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，目前仍被視為不可治愈性疾病。幾十年來自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）已成為接受高劑量化療的MM患者治療的主要方法，然而，幾乎所有患者ASCT后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。在新藥時(shí)代，新藥聯(lián)合造血干細(xì)胞移植（HSCT）治療方案顯示出良好的療效，可明顯延長無進(jìn)展生存（PFS）期和總生存（OS）期。但對于復(fù)發(fā)難治患者，新藥的使用對HSCT構(gòu)成了挑戰(zhàn)。
一、自體造血干細(xì)胞
1. 新藥時(shí)代ASCT與藥物治療療效比較
免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）和蛋白酶抑制劑（PI）等新藥應(yīng)用前研究表明接受ASCT可提高PFS和OS[1]。而在新藥時(shí)代，對于適宜移植的患者仍可從ASCT中獲益。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，患者接受來那度胺、地塞米松（RD）誘導(dǎo)治療后隨機(jī)化分為序貫ASCT或口服6個(gè)療程來那度胺（美法侖、潑尼松聯(lián)合來那度胺），二次隨機(jī)化分為來那度胺維持治療及無維持治療，ASCT組與來那度胺組中位PFS為43.0個(gè)月比22.4個(gè)月（P<0.01）；4年OS率為81.6%比65.3%（P=0.02）。ASCT可使PFS和OS明顯獲益[2]。在另一項(xiàng)隨機(jī)研究中，患者接受RD方案4個(gè)療程誘導(dǎo)治療后隨機(jī)化分為1或2次ASCT或6個(gè)療程環(huán)磷酰胺、來那度胺、地塞米松（CRD），二次隨機(jī)化分為來那度胺維持治療及來那度胺聯(lián)合潑尼松維持治療至疾病進(jìn)展，ASCT組與CRD組中位PFS為43.3個(gè)月比28.6個(gè)月（P<0.001）；4年OS率為86%比73%（P=0.004）[3]。由此可見在新藥時(shí)代，ASCT進(jìn)行鞏固治療的療效仍優(yōu)于藥物療效，可明顯改善患者生存率，延長PFS和OS[4]。
2. ASCT前誘導(dǎo)治療
MM誘導(dǎo)治療的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR）或非常好的部分緩解（VGPR），但常需誘導(dǎo)治療聯(lián)合ASCT實(shí)現(xiàn)CR或VGPR?；谛滤幍恼T導(dǎo)治療，可使ASCT后緩解率及生存期明顯改善。在一項(xiàng)比較常規(guī)化療聯(lián)合ASCT與新藥聯(lián)合ASCT的療效的臨床試驗(yàn)中，移植前常規(guī)化療組與新藥組的CR率為9%比36%，VGPR率為27%比60%，移植后CR率為28%比57%，VGPR率為54%比77%。在PFS方面，一項(xiàng)隨機(jī)研究中，新藥無移植與單次移植無新藥無明顯差異（24個(gè)月比30個(gè)月），而無新藥的雙次移植，PFS明顯提高（>30個(gè)月）[5]。
3. 早期ASCT與晚期ASCT

在移植時(shí)機(jī)上，患者能否從早期移植中獲益，目前仍有待評估。法國功能性醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)（IFM）進(jìn)行一項(xiàng)包含一種PI和一種IMiD的三聯(lián)療法的隨機(jī)研究，患者行3個(gè)療程RVD誘導(dǎo)治療后將患者隨機(jī)分為前期組和延遲移植組，在前期移植組，患者接受ASCT后再行2個(gè)療程RVD鞏固治療和來那度胺維持治療；在延遲移植組，干細(xì)胞采集后，患者完成追加的5個(gè)療程的RVD鞏固治療和來那度胺維持治療，復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行挽救性ASCT，初步結(jié)果分析顯示，ASCT組與RVD組3年P(guān)FS率為61%比48%，而3年OS率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組均為88%[6]。由上述研究可得出早期移植可改善PFS；ASCT治療較藥物治療復(fù)發(fā)率低，從而肯定了ASCT在復(fù)發(fā)中的作用[3]。
4. 序貫ASCT

法國IFM的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中患者隨機(jī)分為單次ASCT及序貫2次ASCT，單次與序貫移植無事件生存（EFS）時(shí)間分別為25個(gè)月和30個(gè)月（P=0.03），中位OS時(shí)間分別為48個(gè)月和58個(gè)月（P=0.01）；復(fù)發(fā)后挽救性ASCT分別為22%和26%[7]。而在Bologna對單次移植與序貫移植的隨機(jī)研究中，中位EFS時(shí)間分別為23個(gè)月和25個(gè)月（P=0.001），7年OS率分別為46%和43%（P=0.9）；復(fù)發(fā)后挽救性ASCT分別為33%和10%[8]。上述研究顯示序貫ASCT可獲得較好的緩解率，然而由于研究的異質(zhì)性限制，在OS方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。由于二次移植后移植相關(guān)不良反應(yīng)較高，與其相關(guān)死亡率較單次移植高，故序貫移植的作用時(shí)機(jī)有待進(jìn)一步確定。
5. ASCT后鞏固治療
ASCT后早期行鞏固治療可達(dá)到進(jìn)一步清除微小殘留病灶（MRD）的目的，有助于改善移植后緩解深度，從而提高骨髓瘤患者的生存率。在新藥應(yīng)用之前，二次ASCT常作為鞏固治療的一種方案即挽救性ASCT。Holstein等[10]通過回顧性分析得出挽救性ASCT總體緩解率普遍較高（55%~97%），移植相關(guān)死亡率低（2%~8%）。ASCT復(fù)發(fā)后挽救性ASCT的時(shí)間點(diǎn)一直存在爭論，美國骨髓移植學(xué)會與國際骨髓移植研究中心（CIBMTR）分析了187例挽救性ASCT的患者，移植后≥36個(gè)月復(fù)發(fā)的患者二次移植后PFS和OS優(yōu)于早期復(fù)發(fā)患者[11]。一項(xiàng)多中心、3期隨機(jī)研究對移植后至少18個(gè)月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者比較了挽救性ASCT與環(huán)磷酰胺（每周400 mg/m2，12周）療效，挽救性ASCT組與每周1次環(huán)磷酰胺組比較，ASCT組中位PFS（19個(gè)月比11個(gè)月，P<0.000 1）及中位OS時(shí)間（67個(gè)月比52個(gè)月，P=0.016 9）較長[12]。近共識指出ASCT后大于18個(gè)月復(fù)發(fā)患者應(yīng)行考慮挽救性ASCT[13]。
新藥應(yīng)用之前，對于ASCT后未達(dá)VGPR的患者雙次ASCT，而在新藥時(shí)代，納入新藥的鞏固治療是否可改善緩解率與生存率？一項(xiàng)隨機(jī)研究對ASCT后患者隨機(jī)分為VTD方案和TD方案進(jìn)行鞏固治療，治療前后接近完全緩解（nCR）/CR率，VTD組由63%升高到73%，TD組由55%升高到61%，3年P(guān)FS率為60%比48%（P=0.042），3年OS率為90%比88%（P=0.39）[14,15]。而在另一項(xiàng)隨機(jī)研究中，ASCT后患者隨機(jī)分為硼替佐米鞏固治療組與無鞏固治療組，治療前后nCR/CR率，硼替佐米組由20%升高到45%，無鞏固治療組由21%升高到35%，中位PFS為27個(gè)月比20個(gè)月（P=0.05），然而兩組均未達(dá)中位OS（P=0.4）[16]。通過上述隨機(jī)臨床試驗(yàn)可得出新藥時(shí)代鞏固治療可改善緩解率，PFS可從硼替佐米鞏固治療中獲益，而鞏固治療對OS未見明顯影響。
6. ASCT后維持治療
新藥時(shí)代，ASCT后沙利度胺維持治療的隨機(jī)研究表明使用沙利度胺可提高OS，然而并不能改善不良細(xì)胞遺傳學(xué)患者的預(yù)后。中位維持治療時(shí)間為1年，周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)限制了其可行性[17]。因此目前研究主要評估來那度胺在維持治療中的作用。CALGB100104一項(xiàng)3期研究納入460例患者，移植后隨機(jī)接受來那度胺和安慰劑治療，腫瘤進(jìn)展（TTP）時(shí)間分別為46個(gè)月和27個(gè)月（P<0.001），中位隨訪34個(gè)月，OS可從來那度胺治療中獲益（85%比77%，P=0.03）；在兩組出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，OS無明顯差異[18]。GIMEMA RV-209研究也評價(jià)了ASCT后來那度胺維持治療的作用，研究指出來那度胺維持治療較無維持治療明顯提升PFS時(shí)間（42個(gè)月比22個(gè)月）（HR=0.47，P<0.001），而5年OS率相同（68%比67%），進(jìn)展后OS和二次中位PFS則為來那度胺組較差[19]。而來那度胺也存在明確的不良反應(yīng)。在納入460例患者的CALGB研究中，來那度胺組中69%的患者和安慰劑組中30%的患者出現(xiàn)3~4級不良反應(yīng)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)分別占48%和17%。來那度胺組10%的患者由于不良反應(yīng)停止治療，而在安慰劑組占1%[20]。由此可見來那度胺維持治療可使血液系統(tǒng)及實(shí)體瘤的發(fā)生明顯升高，在應(yīng)用之前應(yīng)進(jìn)行臨床評估。目前對于ASCT后硼替佐米維持治療的研究較少。HOVON一項(xiàng)試驗(yàn)比較了硼替佐米與沙利度胺維持治療的療效，該試驗(yàn)納入827例初發(fā)患者，隨機(jī)接受長春新堿、多柔比星、地塞米松（VAD）或硼替佐米、多柔比星、地塞米松（PAD）誘導(dǎo)治療后再予以單次或序貫ASCT。VAD組患者接受沙利度胺維持治療，而PAD組接受硼替佐米維持治療，統(tǒng)計(jì)分析表明PFS可從硼替佐米組顯著獲益，PAD組OS更高（HR=0.80，P=0.047）[21]。在HOVON研究中指出，硼替佐米可顯著降低與del（17p）相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，然而在t（4；14）或+1q的患者預(yù)后無顯著差別[21]。由于硼替佐米常使患者發(fā)生外周神經(jīng)病變發(fā)展或惡化等不良反應(yīng)，尚需更多的臨床試驗(yàn)來直接評估硼替佐米在ASCT后維持治療中的作用。
二、減低劑量的異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）
allo-HSCT可使骨髓瘤患者獲得長期緩解，具有治愈MM的潛能，但由于存在較高的移植相關(guān)死亡率及供者的有限性使其應(yīng)用受到了限制。ASCT序貫減低劑量allo-HSCT已成為治療MM患者的一種新的治療手段，即行ASCT后約2~4個(gè)月再行含全身照射（TBI）的減低劑量預(yù)處理allo-HSCT。但allo-HSCT易發(fā)生移植物抗宿主病（GVHD）。長期隨訪100例allo-HSCT的患者，3個(gè)月后Ⅱ~Ⅳ度GVHD的發(fā)生率為24%，1年后慢性GVHD的發(fā)生率為11%，EBMT的一項(xiàng)研究比較auto-allo-HSCT與單次ASCT，在60個(gè)月PFS方面，序貫auto-allo-HSCT優(yōu)于單次ASCT（33%比18%，P<0.003），60個(gè)月OS率無明顯差異（64%比57%，P=0.204）；而在96個(gè)月時(shí)序貫auto-allo-HSCT優(yōu)于單次ASCT（49%比36%，P=0.030）[21]。在前期研究基礎(chǔ)上，近期有一些回顧性研究比較了序貫auto-allo-HSCT與序貫ASCT的療效，比較顯示allo-HSCT有較高的非復(fù)發(fā)死亡率，ASCT中位OS較高，從而支持序貫ASCT。值得注意的是，這些研究因缺乏細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)狀態(tài)相關(guān)數(shù)據(jù)而受到限制。序貫auto-allo-HSCT在挽救性治療中可以考慮用于體能較好和具有高風(fēng)險(xiǎn)如del 17p、t（4；14）、t（14；16），高?；虮磉_(dá)譜，高乳酸脫氫酶，漿細(xì)胞白血病的年輕患者[9]。
綜上所述，HSCT在新藥時(shí)代可使患者獲得更高的緩解率及生存率。在新藥誘導(dǎo)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行HSCT后并使用新藥進(jìn)行鞏固及維持治療，是年輕高危患者的治療方案。未進(jìn)行ASCT的患者在復(fù)發(fā)后應(yīng)考慮進(jìn)行挽救性ASCT。由于序貫ASCT對OS無明顯改善，且序貫ASCT不良反應(yīng)較為明顯，序貫ASCT的時(shí)機(jī)需更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確。allo-HSCT仍為治愈骨髓瘤的重要方法，由于allo-HSCT發(fā)生GVHD及移植相關(guān)死亡率等移植風(fēng)險(xiǎn)較高，目前研究顯示在OS方面與單次ASCT無明顯差異，尚不能作為常規(guī)治療的選擇，需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步探究。在臨床工作中，需根據(jù)患者具體情況制定個(gè)體化的治療方案。