CFDA再發(fā)布關(guān)于推進藥品上市許可持有人制度試點工作的重磅政策

 自2016年6月正式啟動上市許可持有人試點工作以來，已有一年多的時間，日前，CFDA就此再向京、津、冀、滬等10個藥品上市許可持有人制度試點地區(qū)發(fā)布《關(guān)于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關(guān)事項的通知》（以下簡稱《通知》），對持有人的權(quán)利義務(wù)和法律責任、委托生產(chǎn)中的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)銷售全鏈條的責任體系、跨區(qū)域藥品監(jiān)管機構(gòu)監(jiān)管銜接、職責劃分以及責任落地等問題進行了規(guī)定。
《通知》強調(diào)，持有人負責藥品生產(chǎn)銷售全鏈條和藥品全生命周期管理，對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)制造、經(jīng)銷配送、不良反應(yīng)監(jiān)測等承擔全部法律責任。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品研發(fā)機構(gòu)及科研人員可作為持有人。不持有藥品批準文號但有藥品生產(chǎn)許可證的藥品生產(chǎn)加工企業(yè)可受托生產(chǎn)加工藥品。受持有人委托進行研發(fā)、臨床試驗、生產(chǎn)制造、銷售配送的單位和個人，承擔法律法規(guī)規(guī)定的責任和協(xié)議約定的責任。持有人負責產(chǎn)品的上市放行，對上市銷售的藥品質(zhì)量負全部責任，受托生產(chǎn)企業(yè)負責按協(xié)議約定的工藝和質(zhì)量標準生產(chǎn)，負責產(chǎn)品的生產(chǎn)放行，對持有人負相應(yīng)質(zhì)量責任。委托方與受托方應(yīng)簽訂具體委托協(xié)議，明確雙方委托生產(chǎn)中技術(shù)要求、質(zhì)量保證、責任劃分等權(quán)利義務(wù)。
藥品生產(chǎn)企業(yè)集團公司可將各控股子公司的藥品批準文號集中到集團公司持有，成為持有人，對所有上市的產(chǎn)品質(zhì)量負全部責任。藥品研發(fā)機構(gòu)所屬的生產(chǎn)企業(yè)可將藥品批準文號轉(zhuǎn)移至藥品研發(fā)機構(gòu)持有，藥品研發(fā)機構(gòu)作為持有人進行委托生產(chǎn)。
同時，《通知》要求，持有人要建立藥品質(zhì)量管理體系。在保證藥品質(zhì)量和療效一致的前提下，允許持有人申請委托多個企業(yè)生產(chǎn)加工。委托加工的藥品，必須處方、工藝、質(zhì)量一致，由持有人承擔全部法律責任。藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員作為持有人的，可以自行銷售藥品，但應(yīng)具備藥品管理法規(guī)定的藥品經(jīng)營的能力和條件。也可以委托代其生產(chǎn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)或者具有藥品經(jīng)營許可證的藥品經(jīng)營企業(yè)銷售藥品。委托銷售藥品的，應(yīng)簽訂委托合同，明確各自的權(quán)利、義務(wù)和責任，遵守有關(guān)法律法規(guī)，并落實藥品追溯和質(zhì)量管理責任。持有人要掌握藥品流通過程中的質(zhì)量信息、不良反應(yīng)，在發(fā)生質(zhì)量問題時召回藥品，及時控制。
所有藥品經(jīng)營企業(yè)，必須嚴格執(zhí)行藥品GSP有關(guān)規(guī)定，完善流通環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理體系和風(fēng)險控制體系。持有人應(yīng)按有關(guān)要求，開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，持續(xù)考察上市后藥品的安全性和有效性，對已識別風(fēng)險的藥品及時采取風(fēng)險控制措施，直接向食藥監(jiān)管部門報告臨床中的不良反應(yīng)和處置措施。持有人可委托第三方開展試點品種的藥物警戒，但不免除持有人應(yīng)當履行的義務(wù)與責任。持有藥品批準文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)，可申請參加持有人委托生產(chǎn)的試點。
此外，《通知》明確，各省遴選的擬開展委托生產(chǎn)的試點品種上市申請，符合相關(guān)要求的，申請人可以提出申請，總局藥品審評中心可將之納入優(yōu)先審評審批。在仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中，藥品批準文號持有人在報送通過一致性評價申請時，可一并申請成為持有人?？偩衷谂鷾释ㄟ^一致性評價的同時明確持有人。
據(jù)年初CFDA相關(guān)文件，自《藥品上市許可持有人制度試點方案》正式啟動以來到年末，全國共公布藥品上市許可持有人申報品種165個，其中大多為1類新藥，估計目前已經(jīng)超過400個。
附總局關(guān)于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關(guān)事項的通知

食藥監(jiān)藥化管〔2017〕68號
北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川?。ㄊ校┦称匪幤繁O(jiān)督管理局：
根據(jù)全國人大常委會《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》、《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》（國辦發(fā)〔2016〕41號），食品藥品監(jiān)管總局組織開展藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）制度試點。試點工作開展以來，各試點?。ㄊ校╆懤m(xù)出臺實施方案，積極開展工作并取得階段性成效，但總體工作進度與實際要求還有差距。為加快推進持有人制度試點工作，進一步探索持有人的權(quán)利義務(wù)和法律責任、委托生產(chǎn)中的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)銷售全鏈條的責任體系、跨區(qū)域藥品監(jiān)管機構(gòu)監(jiān)管銜接、職責劃分以及責任落地等事宜，現(xiàn)就試點中有關(guān)事項通知如下：
一、落實持有人法律責任。持有人負責藥品生產(chǎn)銷售全鏈條和藥品全生命周期管理，對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)制造、經(jīng)銷配送、不良反應(yīng)監(jiān)測等承擔全部法律責任。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品研發(fā)機構(gòu)及科研人員可以作為持有人。不持有藥品批準文號但有藥品生產(chǎn)許可證的藥品生產(chǎn)加工企業(yè)可以受托生產(chǎn)加工藥品。受持有人委托進行研發(fā)、臨床試驗、生產(chǎn)制造、銷售配送的單位和個人，承擔法律法規(guī)規(guī)定的責任和協(xié)議約定的責任。持有人負責產(chǎn)品的上市放行，對上市銷售的藥品質(zhì)量負全部責任，受托生產(chǎn)企業(yè)負責按協(xié)議約定的工藝和質(zhì)量標準生產(chǎn)，負責產(chǎn)品的生產(chǎn)放行，對持有人負相應(yīng)質(zhì)量責任。委托方與受托方應(yīng)簽訂具體委托協(xié)議，明確雙方委托生產(chǎn)中技術(shù)要求、質(zhì)量保證、責任劃分等權(quán)利義務(wù)。
二、整合技術(shù)資源，促進專業(yè)化規(guī)?；a(chǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)集團公司可以將各控股子公司的藥品批準文號集中到集團公司持有，成為持有人。集團公司按各控股子公司生產(chǎn)加工能力將產(chǎn)品進行調(diào)配整合，使各子公司成為有特點、有優(yōu)勢、有規(guī)模的生產(chǎn)基地，集團公司對各子公司實行統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系，集團公司對所有上市的產(chǎn)品質(zhì)量負全部責任。集中到集團公司持有的藥品批準文號，由轉(zhuǎn)入方所在地的省級食品藥品監(jiān)管部門審核，報食品藥品監(jiān)管總局批準，產(chǎn)品轉(zhuǎn)出方所在地的食品藥品監(jiān)管部門要給予支持。
藥品生產(chǎn)加工場地異地搬遷或者車間異地搬遷的，可以將藥品批準文號留在原企業(yè)持有，生產(chǎn)管理、技術(shù)標準、產(chǎn)品質(zhì)量與原生產(chǎn)企業(yè)一致，由新建的生產(chǎn)加工企業(yè)或者生產(chǎn)車間生產(chǎn)。整體搬遷或者被兼并后整體搬遷，原企業(yè)成為持有人，由持有人向生產(chǎn)企業(yè)所在地的省級食品藥品監(jiān)管部門提出受理、技術(shù)審評、現(xiàn)場檢查、樣品檢驗等申請，并由所在地的省級食品藥品監(jiān)管部門審批后報食品藥品監(jiān)管總局備案（生物制品須報食品藥品監(jiān)管總局開展技術(shù)審評和行政審批）。試點品種的注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（藥品GMP）認證現(xiàn)場檢查合并開展。
藥品研發(fā)機構(gòu)所屬的生產(chǎn)企業(yè)可以將藥品批準文號轉(zhuǎn)移至藥品研發(fā)機構(gòu)持有，藥品研發(fā)機構(gòu)作為持有人進行委托生產(chǎn)。
在申報上述調(diào)整事項時，企業(yè)應(yīng)按照食品藥品監(jiān)管部門的相關(guān)規(guī)定向食品藥品監(jiān)管總局如實報送藥品處方、生產(chǎn)工藝、原輔料包材和質(zhì)量標準等全套產(chǎn)品檔案的登記工作。
三、允許持有人多點委托生產(chǎn)。持有人需建立藥品質(zhì)量管理體系。在保證藥品質(zhì)量和療效一致的前提下，允許持有人申請委托多個企業(yè)生產(chǎn)加工。持有人在獲批生產(chǎn)后，可以再委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工。委托加工的藥品，必須處方、工藝、質(zhì)量一致，由持有人承擔全部法律責任。對于批準多點生產(chǎn)的試點品種，在藥品批準證明文件中核發(fā)1個藥品批準文號，分別列明相關(guān)受托生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址，在藥品標簽、說明書中注明具體生產(chǎn)企業(yè)名稱和生產(chǎn)地址等信息。藥品生產(chǎn)加工企業(yè)必須嚴格執(zhí)行藥品GMP相關(guān)規(guī)定，并接受監(jiān)管部門的檢查監(jiān)督。
四、允許持有人自行或委托銷售藥品。藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員作為持有人的，可以自行銷售藥品，但應(yīng)具備藥品管理法規(guī)定的藥品經(jīng)營的能力和條件。也可以委托代其生產(chǎn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)或者具有藥品經(jīng)營許可證的藥品經(jīng)營企業(yè)銷售藥品。委托銷售藥品的，應(yīng)當簽訂委托合同，明確各自的權(quán)利、義務(wù)和責任，遵守有關(guān)法律法規(guī)，并落實藥品追溯和質(zhì)量管理責任。持有人要掌握藥品流通過程中的質(zhì)量信息、不良反應(yīng)，在發(fā)生質(zhì)量問題時召回藥品，及時控制。所有藥品經(jīng)營企業(yè)，必須嚴格執(zhí)行《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（藥品GSP）的有關(guān)要求，完善流通環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理體系和風(fēng)險控制體系。
五、加快試點企業(yè)有關(guān)申報注冊品種的審評審批。對于本通知要求的各省遴選的擬開展委托生產(chǎn)的試點品種上市申請，符合《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》（食藥監(jiān)藥化管〔2016〕19號）的，申請人可以提出申請，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心納入優(yōu)先審評審批的，其研制現(xiàn)場核查、臨床試驗數(shù)據(jù)核查、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、樣品檢驗以及藥品GMP認證等一并予以優(yōu)先辦理。
在仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中，藥品批準文號持有人在報送通過一致性評價申請時，可以一并申請成為持有人。食品藥品監(jiān)管總局在批準通過一致性評價的同時明確持有人。
六、持有人應(yīng)開展藥物警戒和年度報告。持有人應(yīng)建立藥物警戒體系。持有人應(yīng)當按照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》的有關(guān)要求，開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，持續(xù)考察上市后藥品的安全性和有效性，對已識別風(fēng)險的藥品及時采取風(fēng)險控制措施，直接向食品藥品監(jiān)管部門報告臨床中的不良反應(yīng)和處置措施。持有人可與相關(guān)第三方開展合作，委托其開展試點品種的藥物警戒，但不免除持有人應(yīng)當履行的義務(wù)與責任。
持有人每年度結(jié)束后的20個工作日內(nèi)，向食品藥品監(jiān)管總局報告藥品生產(chǎn)、銷售、處方、工藝、藥物警戒、質(zhì)量控制措施等情況。
七、試點區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)可參照試點內(nèi)容管理。持有藥品批準文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)，可申請參加持有人委托生產(chǎn)的試點，經(jīng)省級食品藥品監(jiān)管部門同意后參照持有人的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。所開展的藥品委托生產(chǎn)的試行效果可納入上市許可持有人工作總結(jié)。
八、完善兩地藥品監(jiān)管責任?？鐓^(qū)域委托生產(chǎn)的兩地食品藥品監(jiān)管機構(gòu)要做好監(jiān)管銜接。上市許可持有人所在地的省級食品藥品監(jiān)管部門要對受托生產(chǎn)的行為、持有人對上市后產(chǎn)品的管理等進行監(jiān)管。受托生產(chǎn)所在地食品藥品監(jiān)管機構(gòu)對生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)管，在發(fā)生產(chǎn)品質(zhì)量問題或嚴重不良反應(yīng)時，兩地監(jiān)管機構(gòu)協(xié)調(diào)一致，合力查處。
九、積極探索試點模式。各試點?。ㄊ校┦称匪幤繁O(jiān)管部門要在《藥品上市許可持有人制度試點方案》（國辦發(fā)〔2016〕41號）以及本通知要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合本地藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員實際情況，積極探索符合本?。ㄊ校嶋H的試點模式。各試點省（市）食品藥品監(jiān)管部門遴選若干個申報主體作為各自試點對象，探索新藥、一致性評價、整體搬遷、委托生產(chǎn)（不包括持有人自行生產(chǎn)）等多種模式的試點工作，并在2017年8月30日以前將試點對象遴選情況報告食品藥品監(jiān)管總局。
十、及時總結(jié)試點經(jīng)驗。試點的目標是建立完善的持有人與受托人的委托生產(chǎn)權(quán)利義務(wù)和保證質(zhì)量的責任體系，建立完善跨區(qū)域監(jiān)管的監(jiān)督檢查責任體系和質(zhì)量保障體系，形成完善的上市許可持有人制度。各試點?。ㄊ校┦称匪幤繁O(jiān)管部門要按此要求抓緊開展試點工作，2017年12月份報送試點工作中期總結(jié)。食品藥品監(jiān)管總局將加強對試點工作的指導(dǎo)，督促檢查試點工作進度，對于試點工作中取得的經(jīng)驗及時推廣，對開展工作不力的，食品藥品監(jiān)管總局將視情況予以通報。
食品藥品監(jiān)管總局

2017年8月15日