Alagille綜合征2例臨床特征及JAG1基因分析

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AGS是一種較罕見疾病，1969年由Alagille等 報道，典型特征為肝臟小膽管數(shù)減少，同時至少包括心臟、眼、脊柱和腎臟的2個器官受累。AGS常以出生3個月內(nèi)出現(xiàn)高結(jié)合膽紅素血癥為突出表現(xiàn)，跨度從輕度膽汁淤積到進(jìn)行性肝衰竭，臨床和其他原因所致的膽汁淤積，特別是膽道閉鎖鑒別困難。AGS經(jīng)典的診斷標(biāo)準(zhǔn) 為肝組織活檢有肝內(nèi)小葉間膽管數(shù)量減少或缺如，并具有至少包括慢性膽汁淤積、心臟雜音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎環(huán)和特殊面容等5個主要臨床表現(xiàn)中的3個，并排除其他可能原因。如果已知有JA G1基因突變或家族陽性史時，2個主要臨床表現(xiàn)即可確診[6]。本研究1例患兒出生不久出現(xiàn)慢性膽汁淤積，本次入院體檢發(fā)現(xiàn)特殊面容，心前區(qū)收縮期雜音結(jié)合胸部X線片提示外周肺動脈狹窄。肝穿刺病理檢查膽管上皮缺乏，并排除病毒性 肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、其他遺傳代謝性肝病后臨床診斷為AGS，通過JAG1基因突變檢測進(jìn)一步明確該病的診 斷。AGS雖然是多系統(tǒng)受累，但脊柱、眼科和腎臟異常的改變多無顯著的臨床表現(xiàn)，特征性的面容在嬰兒早期 也不顯著，早期鑒別診斷有一定困難。例2典型的臨床 表現(xiàn)僅包括慢性膽汁淤積和特殊面容，如不進(jìn)行JAG1基因突變篩查，臨床診斷勢必相當(dāng)困難，但在JAG1基因突變的基礎(chǔ)上結(jié)合以上2條主要標(biāo)準(zhǔn)，可確診為AGS。 2例患兒除明顯的膽汁淤積外，均伴明顯的高GGT、高膽汁酸及高脂血癥，例2出現(xiàn)雙上肢黃色瘤。 AGS患者肝臟活檢病理發(fā)現(xiàn)小葉間膽管減少或缺 乏曾被認(rèn)為是重要的恒定的特征，但肝穿刺典型小葉 間膽管缺乏發(fā)生率僅為76. 6%。近年研究發(fā)現(xiàn)有些 AGS患兒在嬰兒早期可無小葉間膽管消失或減少，其小葉間膽管消失是在出生后逐漸發(fā)生的。有研究發(fā)現(xiàn)，6月齡前進(jìn)行肝臟穿刺活檢，僅有約60%的患者有小葉間 膽管缺乏；6月齡后進(jìn)行肝活檢，95 010的患者可表現(xiàn)小葉間膽管缺乏[7]。王建設(shè)等[5]報道5例AGS中4例進(jìn)行 了肝穿刺活檢病理檢查，其中1例在87日齡時剖腹探查肝活檢標(biāo)本見肝細(xì)胞內(nèi)、毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積，未見 小葉間膽管缺乏，3歲時再次進(jìn)行肝穿刺病理檢查發(fā)現(xiàn) 小葉間膽管缺乏，炎癥程度減輕，未見膽汁淤積。再次 證實(shí)AGS小葉間膽管消失是逐漸發(fā)生的，因此，不宜早期盲目肝穿刺檢查，選取肝穿刺時間以6月齡后為宜。 此外，AGS肝穿刺活檢偶見新生的膽管增生伴肝門區(qū)炎癥，而易誤診為膽道閉鎖，但Kasai手術(shù)對治療AGS并 無益處，反而會使病情惡化。 AGS是常染色體不完全顯性遺傳，因此，只要1條 等位基因1個突變就可導(dǎo)致該病。臨床表現(xiàn)為AGS的 患者，涉及JAG1基因突變或NOTCH2基因突變。這2條基因均涉及高度保守的Notch信號通路。JAG1基因包含26個外顯子，編碼作為Notch受體配體的JAG1細(xì) 胞表面蛋白，激活后細(xì)胞內(nèi)下游通路導(dǎo)致決定細(xì)胞命運(yùn)和分化的基因轉(zhuǎn)錄[8]。目前為止已報道JAG1基因編碼區(qū)474種以上的突變類型（人類基因突變數(shù)據(jù)庫； http://www. hgmd.cf．a(chǎn)c. uk，），包括框移突變(49 010)、 無義突變(160/0)、錯義突變(15%)、部分基因缺失和插 入(11010)、剪切位點(diǎn)改變(9%)700/0 JAG1突變導(dǎo)致蛋 白質(zhì)截斷[9]。AGS患者大多數(shù)JAG1突變定位于細(xì)胞外和跨膜區(qū)，導(dǎo)致終止密碼功能不成熟，抑制Notch信號通路。本組例1為新c．809_809delG(p．G270Dfs術(shù)142)雜合突變，異常氨基酸代替JAG1蛋白，導(dǎo)致JAG1蛋白截斷，EGF樣重復(fù)序列部分丟失以及富含半胱氨酸區(qū)完 全丟失，PolyPhen-2( http://genetics. bwh. harvard. edu/pph2/)和Mutation Taster( http://www. mutatlontaster.org/)均預(yù)測c．809_809delG突變?yōu)橹虏⌒?。?為已知剪切位點(diǎn)改變，影響JAG1蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)[10]。 AGS是一種常染色體顯性遺傳病，每個受累個體將突變傳給下一代的風(fēng)險為50%。目前尚無手段。 一般先行藥物對癥治療，如口服熊去氧膽酸促進(jìn)膽汁分泌，口服考來烯胺吸附膽汁酸，但藥物治療難以持久有效地緩解癥狀或控制疾病進(jìn)展。Whitington和 Whitington[11]發(fā)明了膽汁部分外轉(zhuǎn)流術(shù)，被認(rèn)為是AGS患兒藥物保守治療失敗后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。沈楨等[12]應(yīng)用空腸間置膽囊結(jié)腸吻合術(shù)治療AGS，可以緩解部分 患兒瘙癢和黃疸癥狀。AGS慢性肝臟疾病并門脈高壓， 繼發(fā)嚴(yán)重膽汁淤積，黃色瘤病，難治性瘙癢，生長發(fā)育落 后、生活質(zhì)量下降是進(jìn)行肝移植的指征。但隨著年齡的增長，部分患兒黃疸可能有所緩解，甚至完全消退，僅有 明顯的瘙癢。本組2例患兒仍在隨訪中，目前黃疸均未見完全消退。

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