上海生科院發(fā)現(xiàn)PKM2抑制細(xì)胞凋亡的新機(jī)制

 2016年12月30日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所楊巍維研究組的新研究成果Mitochondrial PKM2 regulates oxidative stress-induced apoptosis by stabilizing Bcl2。該研究揭示了細(xì)胞存在氧化壓力時(shí)，PKM2通過穩(wěn)定Bcl2從而抑制細(xì)胞凋亡的新機(jī)制。PKM2（Pyruvate kinase M2 isoform）是糖酵解途徑的關(guān)鍵酶，在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展中起重要作用；除了其代謝活性以外，現(xiàn)已有多個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了其蛋白激酶活性。楊巍維的前期研究發(fā)現(xiàn)在EGFR激活的條件下，PKM2可轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，磷酸化組蛋白H3，通過表觀遺傳的方式調(diào)控一系列原癌基因的表達(dá)（Nature 2011，Cell 2012）。除了在細(xì)胞增殖中發(fā)揮作用，近有報(bào)道稱PKM2在腫瘤細(xì)胞的抗凋亡過程中也發(fā)揮著作用，但其作用機(jī)制尚不清楚。

圖：腫瘤細(xì)胞中，氧化壓力刺激PKM2在HSP90的幫助下發(fā)生異構(gòu)化，同時(shí)轉(zhuǎn)移到線粒體上，通過磷酸化Bcl2的第69位蘇氨酸，阻斷Cul3-RBX1與Bcl2的結(jié)合，從而穩(wěn)定了Bcl2的蛋白水平，抑制細(xì)胞凋亡。
楊巍維組的新研究表明，在氧化應(yīng)激的條件下，胞漿中的PKM2可與伴侶蛋白HSP90相互作用，并發(fā)生構(gòu)象變化；結(jié)構(gòu)改變的PKM2轉(zhuǎn)移至線粒體上，與Bcl2相互作用并磷酸化Bcl2第69位蘇氨酸；該磷酸化可阻止Bcl2與Cul3泛素連接酶的結(jié)合，并穩(wěn)定Bcl2蛋白水平，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡；細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了PKM2介導(dǎo)的Bcl2磷酸化在膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用；臨床樣本的分析也進(jìn)一步提示Bcl2磷酸化水平與膠質(zhì)瘤病人分級(jí)和預(yù)后有著密切的關(guān)系。
楊巍維組副研究員梁冀、博士研究生曹銳修為該論文的共同作者。該項(xiàng)研究工作得到了中組部、國(guó)家科技部及國(guó)家基金委的資助。該研究數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心分子平臺(tái)、細(xì)胞平臺(tái)、動(dòng)物平臺(tái)的支持。
http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr2016159a.html