醫(yī)療器械，可降解高分子材料掃描！

目前幾種常用可降解高分子材料的性能和降解特性，包括聚乙交酯、聚乳酸、(乙交酯–丙交酯)共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二惡烷酮、聚羥基脂肪酸酯、聚三亞甲基碳酸酯和聚氨酯與聚醚氨酯等，同時(shí)綜述了它們?cè)卺t(yī)療器械中的應(yīng)用，包括植入物、組織工程支架、藥物控釋載體等。
生物材料在疾病治療和醫(yī)療保健中發(fā)揮了重要的作用，按材料性質(zhì)，生物材料可分為惰性材料與可降解性材料兩種，目前生物材料的發(fā)展呈現(xiàn)出由惰性向可降解性(水解和酶降解)轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)，這表明現(xiàn)在許多發(fā)揮臨時(shí)治療作用(幫助機(jī)體修復(fù)或再生受損組織)的生物惰性器械將被可降解材料器械替代。
與惰性材料相比，可降解高分子材料是一種更為理想的醫(yī)療器械材料，惰性器械普遍存在長(zhǎng)期相容性差和需要二次手術(shù)的問(wèn)題，而可降解高分子材料器械不存在這些缺陷。
近20年生物醫(yī)學(xué)中出現(xiàn)了一些新的醫(yī)療技術(shù)，包括組織工程，藥物控釋?zhuān)偕t(yī)學(xué)，基因治療和生物納米技術(shù)等，這些新的醫(yī)療技術(shù)都需要可降解高分子材料作支撐，它們也相應(yīng)地促進(jìn)了可降解高分子材料的發(fā)展。
可降解高分子材料在整個(gè)降解過(guò)程中都需要具有良好的相容性，主要包括以下幾點(diǎn)：
植入人體后不引起持續(xù)的炎癥或毒性反應(yīng)；

合適的降解周期；
在降解過(guò)程中，具有與治療或組織再生功能相對(duì)應(yīng)的的力學(xué)性能；
降解產(chǎn)物是無(wú)毒的，能夠通過(guò)代謝或滲透排出體外；

可加工性。影響可降解高分子材料生物相容性的因素很多，材料本身的一些性能，如植入物的形狀與結(jié)構(gòu)、親水親油性、吸水率、表面能、分子量和降解機(jī)理等都需要考慮。
聚氨酯(PUR)和聚醚氨酯(PEU)

不可降解PUR和PEU具有良好的生物相容性和力學(xué)性能，可用于制作長(zhǎng)期醫(yī)學(xué)植入物，如心臟起搏器、人工血管等。因不可降解PUR具有良好的生物學(xué)性能和多樣性的合成途徑，研究者開(kāi)始嘗試發(fā)展可降解PUR。
PUR一般通過(guò)二異氰酸酯與二醇／二胺的縮聚反應(yīng)制備，但是常見(jiàn)的二異氰酸酯，如4，4'-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)、甲苯-2，4-二異氰酸酯(TDI)等毒性太大，故研究者開(kāi)發(fā)其它脂肪族二異氰酸酯[如1，4-丁烷二異氰酸酯(BDI)、六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、琥珀酰氯(LDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)和賴(lài)氨酸三異氰酸酯等]來(lái)合成可降解PUR。
LDI與DL–LA，CL及其它單體反應(yīng)可制備降解PEU，它的性能可以在很大范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。在這些PEU中，脂肪族聚酯構(gòu)成軟段，多肽構(gòu)成硬段。
J.Podporska-Carroll等利用相逆轉(zhuǎn)技術(shù)制備了聚(酯-氨酯)脲(PEUU)三維多孔支架，將人骨肉瘤MG–63細(xì)胞接種到支架中培養(yǎng)4周，結(jié)果表明該支架具有支持細(xì)胞吸附，生長(zhǎng)和增殖的作用，是一種潛在的松質(zhì)骨替代品。
J.R.Martin等制備了選擇性降解的聚硫縮酮氨酯(PTK–UR)組織工程支架，它可被細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧(ROS)選擇性降解，從而實(shí)現(xiàn)組織生長(zhǎng)和材料降解之間的協(xié)調(diào)，ROS是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的關(guān)鍵介質(zhì)，特別是在炎癥和組織愈合部位，機(jī)體對(duì)植入物的自然反應(yīng)便是產(chǎn)生炎癥和ROS。
另外研究者也制備了對(duì)PH敏感的PUR，它可以自組裝形成膠束，有望成為多功能活性細(xì)胞內(nèi)藥物運(yùn)輸載體。
在組織工程中，研究者正在開(kāi)發(fā)PEU(Degrapol®)作為支架材料；在骨科中，研究者開(kāi)發(fā)出了一種可注射的雙組分PUR(PolyNova®)，它以液體的形態(tài)在關(guān)節(jié)鏡下使用，在原位中體溫下聚合后提供合適的連接和支撐力，展現(xiàn)出來(lái)的性能等同或優(yōu)于常用的骨水泥，另外它還可以促進(jìn)細(xì)胞粘附和增殖。
聚乙交酯(PGA)

PGA是早應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的合成可降解高分子材料，其具有很高的結(jié)晶度(45%～55%)，高結(jié)晶度使它具有很大的拉伸彈性模量。PGA難溶于有機(jī)溶劑，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)在35～40℃之間，熔點(diǎn)(Tm)高于200℃，可以通過(guò)擠出、注塑和模壓等方式加工成型、。由于具有良好的成纖性，PGA早被開(kāi)發(fā)成可吸收的縫合線。
1969年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的款合成可降解縫合線DEXON®就是由PGA制成。因?yàn)镻GA具有合適的降解性、優(yōu)良的初始力學(xué)性能和生物活性，PGA無(wú)紡布作為組織再生支架材料被廣泛研究，目前一種包含PGA無(wú)紡布的支架材料正用于臨床試驗(yàn)。
另外PGA硬腦膜替代品也在研究中，因?yàn)樗哂袔椭M織再生和在無(wú)縫合線下閉合皮膚的能力。PGA的高結(jié)晶度使它具有優(yōu)良的力學(xué)性能，在臨床上使用的可降解高分子材料中，自增強(qiáng)PGA是硬的，它的模量接近12.5GPa。
因?yàn)榱己玫某跏剂W(xué)性能，PGA也被開(kāi)發(fā)為內(nèi)固定系統(tǒng)(Biofix®)。PGA通過(guò)鏈段中酯鍵的隨機(jī)斷裂(水解作用)實(shí)現(xiàn)降解。在水解作用下，PGA在1～2月內(nèi)發(fā)生力學(xué)性能下降現(xiàn)象，6～12月內(nèi)發(fā)生質(zhì)量損失現(xiàn)象。
在體內(nèi)，PGA降解成甘氨酸，甘氨酸可以通過(guò)尿液直接排出體外或代謝成二氧化碳和水。高降解速率、降解產(chǎn)物呈酸性和難溶性限制了PGA在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，不過(guò)這些缺點(diǎn)可以通過(guò)與其它單體共聚克服。
聚乳酸(PLA)

丙交酯(LA)是手性分子，存在兩種立體異構(gòu)體：左旋LA(L–LA)和右旋LA(D–LA)，它們的均聚物都是半結(jié)晶的。外消旋LA(DL–LA)則是L–LA和D–LA的混合物，其聚合物是無(wú)規(guī)的。
聚L–LA(PLLA)的結(jié)晶度(0%～37%)由分子量和加工參數(shù)決定，其Tg為60～65℃，Tm約為175℃。因?yàn)樗挠H水性比PGA差，所以它的降解速率比PGA低。
PLLA具有高拉伸強(qiáng)度、低斷裂伸長(zhǎng)率和高拉伸彈性模量(接近4.8GPa)，是理想的醫(yī)用承重材料，如骨固定器械。現(xiàn)在市場(chǎng)上的PLLA骨固定器械有BioScrew®，Bio-Anchor®，MeniscalStinger®等。
另外，PLLA也可制成高強(qiáng)度的手術(shù)縫合線。1971年，PLLA手術(shù)縫合線經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，它具有比DEXON®更加優(yōu)良的性能。PLLA也可用于其它一些醫(yī)療領(lǐng)域，如韌帶修復(fù)與重建、藥物洗脫支架、靶向藥物運(yùn)輸?shù)取?
2007年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了一種可注射的PLLA制品(Sculptra®)，用于治療人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)引起的面部脂肪損失或萎縮。PLLA的降解速率緩慢，高分子量的PLLA在體內(nèi)完全降解需要2～5.6a的時(shí)間，結(jié)晶度和孔隙度等因素可以影響它的降解速率。
在水解作用下，PLLA在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)力學(xué)性能下降現(xiàn)象，但要經(jīng)過(guò)很長(zhǎng)的時(shí)間后才會(huì)出現(xiàn)質(zhì)量損失現(xiàn)象。因此，為了獲得更好的降解性能，研究者將L–LA與GA或DL–LA共聚。
Resomer®LR708便是一種由L–LA與DL–LA(質(zhì)量比70∶30)共聚得到的無(wú)規(guī)共聚物。PDLLA因?yàn)長(zhǎng)–LA和D–LA的隨機(jī)分布形成了無(wú)規(guī)共聚物，Tg在55～60℃之間，強(qiáng)度大幅下降，這是由分子鏈的無(wú)規(guī)排列造成的。
在水解作用下，PDLLA在1～2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)力學(xué)性能下降現(xiàn)象，在12～16個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)質(zhì)量損失現(xiàn)象。與PLLA相比，PDLLA具有低強(qiáng)度和高降解速率的特點(diǎn)，是藥物運(yùn)輸載體和組織再生支架(低強(qiáng)度)的理想材料。
PLA通過(guò)鏈段中酯鍵的隨機(jī)斷裂(水解作用)實(shí)現(xiàn)降解，初級(jí)降解產(chǎn)物為乳酸，乳酸為人體正常代謝的副產(chǎn)物，通過(guò)檸檬酸循環(huán)，乳酸可進(jìn)一步降解為二氧化碳和水。
共聚物(PLGA)

研究發(fā)現(xiàn)，LA與GA的質(zhì)量比在25／75~75／25時(shí)，PLGA為無(wú)規(guī)共聚物，R.A.Miller等的研究表明，LA與GA的質(zhì)量比為50／50的PLGA具有快的降解速度。
不同單體質(zhì)量比的PLGA已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。商品名為Purasorb®PLG的PLGA便是一種半結(jié)晶共聚物，其中LA與GA質(zhì)量比為80／20；多股縫合線Vicryl®中L–LA與GA的質(zhì)量比為10／90，它的升級(jí)版VicrylRapid®也已經(jīng)上市，經(jīng)過(guò)輻照后的升級(jí)版降解速度更快；
PANACRYL®是另一種商業(yè)化的PLGA縫合線。另外PLGA也應(yīng)用于其它醫(yī)療方面，如網(wǎng)絲(VicrylMesh®)、植皮材料和硬腦膜替代品等，組織工程植皮便是使用了VicrylMesh®作為支架材料。
PLGA中的酯鍵因水解作用斷裂，其降解速率受很多因素影響，如：LA與GA質(zhì)量比、分子量、材料的形狀和結(jié)構(gòu)等。PLGA具有易于加工和降解速率可控的特點(diǎn)，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)可應(yīng)用于人體，在可控藥物／蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)、組織工程支架等領(lǐng)域得到廣泛研究。
PLGA具有促進(jìn)細(xì)胞吸附和增殖作用，該性質(zhì)使它具有潛在的組織工程應(yīng)用，很多研究已經(jīng)制備了微米–納米級(jí)PLGA三維支架。圖1列出了不同方法得到的3種PLGA結(jié)構(gòu)。
PLGA另外的一個(gè)重要應(yīng)用是藥物載體和靶向釋放，PLGA能夠以微球、微囊、納米球和納米纖維等多種形式存在，藥物的釋放參數(shù)可以通過(guò)調(diào)節(jié)PLGA的性能加以控制。因PLGA是整體侵蝕降解，即表面和內(nèi)部同時(shí)降解，所以它很難達(dá)到零級(jí)釋放的效果。
聚己內(nèi)酯(PCL)

PCL是一種半結(jié)晶線性聚酯，由相對(duì)便宜的單體ε-己內(nèi)酯(ε-CL)直接通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合得到。PCL的可加工性好，易溶于很多有機(jī)溶劑，具有較低的Tm(55～60℃)和Tg(–60℃)。
PCL的拉伸強(qiáng)度很低(23MPa)，斷裂伸長(zhǎng)率很高(700%)。另外，它還可與多種高分子共聚。PCL的降解周期為2～3a，常被作為長(zhǎng)期藥物控釋載體，其中微米–納米級(jí)PCL藥物運(yùn)輸載體正處于研究階段。
PCL也被用于組織工程支架材料，H.Tseng等采用3種不同的方法增加PCL的親水性，之后與聚乙二醇(PEG)共混制成各向異性水凝膠纖維支架，該支架具有良好的生物相容性和可控性的結(jié)構(gòu)，是一種潛在的心臟瓣膜組織工程支架材料。
ZhaoJing等制備了PCL–PEG共聚物的膠束狀納米粒子，該粒子可作為苦鬼臼脂素(抗癌藥物)的運(yùn)輸載體，在體外(37℃)及磷酸鹽緩沖液(PBS，PH＝7.4)中，96h可釋放70%的藥物，與Higuchi方程十分吻合，因而含有PPP的PCL–PEG共聚物納米微粒有望成為注射制劑。