非重型再生障礙性貧血——一個值得高度關(guān)注的疾病

        摘要：文章通過對國內(nèi)外非重型再生障礙性貧血診斷治療進行評述，為國內(nèi)非重型再生障礙性貧血將來的診治共識 的修定提供依據(jù)．對于非重型再生障礙性貧血的分類治療，國內(nèi)外尚未形成診療共識。非重型再生障礙性貧血可 以進一步分為輸血依賴型和非輸血依賴型，但界定標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，國內(nèi)治療多以環(huán)孢素為主，但輸血依賴型多數(shù)報
        告療效差，抗胸腺細胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素已顯示出優(yōu)勢。建議輸血依賴型非重型再生障礙性貧血盡早采用抗胸腺 細胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素治療。 關(guān)鍵詞：再生障礙性貧血；非重型
        Non-severe aplastic anemia: a disease worthy ofhigh attention. YANG Yan. Department of Herriatology] the First Hospital of Jilin
        University, Changchun l 3002 1, China
        Corresponding author: YANG Yan, E-rnaiL yangyan6333@1 63.corri
Abstract: This article reviewed both domestic and overseas diagnosis and treatment guidelines of non-severe aplastic anemia. Thepurpose of this commentary was to provide evidences for revising the diagnosis and treatment consensus of non-severe aplastic anemiain the future. The categorical treatment consensus of non-severe aplastic anemia had not been uniformed both in China and othercountries. Non-severe aplastic anemia could be divided into two types, transfusion-dependent and transfusion-independent. The main
therapeutic strategy of non-severe aplastic anemia was cyclosporine in China. The curative efFect of cyclosporine alone for transfusion-dependent non-severe AA was far from satisfactory. However, Antithymocyte globulin combined with cyclosporine had shown advantages for transfusion-dependent non-severe AA. Ihus, this commentray suggested that transfusion-dependent non-severe aplastic anemia should be treated with antithymocyte globulin combining cyclosporine as soon as possible.Keywords: aplastic anemia; non-severe
        楊巖，主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo) 師。工作于吉林大學(xué)醫(yī)院血液腫瘤 中心血液科兼任吉林省血友病中心負 責(zé)人，吉林省醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會及吉林 省醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)分會常務(wù)委員，中國 中西醫(yī)結(jié)合血液學(xué)分會委員。承擔(dān)多項 科研課題，共發(fā)表論文50余篇。 
        再生障礙性貧血(aplastic: anemia，AA)是由多種病因、多種發(fā)病機制引起的造血干細胞和造血微環(huán)
境損傷，致使骨髓造血功能衰竭，表現(xiàn)為骨髓有核細 胞增生低下、全血細胞減少及rf1其導(dǎo)致的貧血、出血
和感染。AA并非罕見病，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在歐洲及北美地區(qū)，AA的發(fā)病率為2/100萬，東亞地 區(qū)高出歐美地區(qū)2-3倍。其發(fā)病年齡呈現(xiàn)15-25歲及>60歲2個年齡高峰，且發(fā)病率性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。曰前研究普遍認(rèn)為AA發(fā)病機制為“免疫介導(dǎo)”，即以輔助性T細胞(Thll異常活化導(dǎo)致自 身反應(yīng)性T淋巴細胞功能亢進，致使造血干或祖細胞損傷的一種自身免疫性疾病51。
         1 分類
        依據(jù)AA嚴(yán)重程度分為3種類型：重型再生障 礙性貧血(severe aplastic anemia，SAA)、極重型再生障礙性貧血(very severe aplastic anemia，VSAA)及非重型再生障礙性貧血(non-seve.re aplasLic anemia， NSAA)。SAA及VSAA診斷標(biāo)準(zhǔn)是的Camitta標(biāo)準(zhǔn)。NASS診斷標(biāo)準(zhǔn)：沒有達到SAA及VSAA標(biāo)準(zhǔn)l8。 NSAA依據(jù)是否需要輸注皿制品分為輸血依 賴型NSAA及非輸血依賴型NSAA，但輸血依賴型 NSAA目前國內(nèi)外尚無明確定義。雖然在國內(nèi)外 成人AA治療共識中提及NSAA分為輸血依賴型 NSAA及非輸血依賴型NSAA，但未給出詳細定義。 我國2010年發(fā)表的AA專家共識將輸注標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 為：血紅蛋白(Hb)<60 g/l.，血小板(PLTl<IO×10。／L -對于有血小板消耗危險因素或SAA預(yù)防性血小板輸注，則PLT<20×109/L…。國內(nèi)兒童AA治療共識中指出，參考有關(guān)成分輸血指征，可能有助于“依賴 輸血型 NSAA”的判定，但未給予明確界定』，oJ。國內(nèi) l篇關(guān)于兒童NSAA文章中，將Hh≤60g／L和（或）PLT≤lO×10/L，需定期輸注紅細胞或血小板定義為輸血依賴型NSAA．在英國AA診治共識中也將NSAA劃分為輸血依賴型NSAA及非輸血依賴型 NSAA，劃分標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為是否依賴紅細胞及血小板輸 注，共識中將PLrF輸注標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為PLT<lO×109／L(若患者伴有發(fā)熱，則PIJT<20×109/L1[sl_歐洲血液和骨髓移植學(xué)會年會(EBMT) AA協(xié)作組研究中對成人NSAA也進行劃分，雖然沒有明確定義，但由相關(guān)研究數(shù)據(jù)中看出，判斷標(biāo)準(zhǔn)為Hb<80 g/L或 PLT<20×109／L。而我國華中AA協(xié)作組經(jīng)討 論，將輸血依賴型NSAA定義為：在符合NSAA診 斷時，滿足以下3項中的l項：f11中性粒細胞計數(shù)(ANC)<0.5×109/L；(2) PLT<20×lO)/L；(3)網(wǎng)織紅 細胞計數(shù)(Ret)≤20×109/L。我們回顧總結(jié)的資料，Hh≤60 g/L的NSAA患者Rel均≤20×l00／L． 
        2治療
        治療SAA的相關(guān)臨床研究較多，治療方案已達成共識。對于有人類白細胞抗原(HLA)同胞相合的 供者年輕患者而言，造血干細胞移植(HSCT1為其一線治療，而對于無相關(guān)匹配供者，聯(lián)合免疫抑制劑為一線治療，無關(guān)供者的HSCT為二線治療。輸血依 賴、嚴(yán)重感染的NSAA成人，由于年齡、經(jīng)濟條件及有些醫(yī)生認(rèn)為不嚴(yán)重可以等待，多給予以環(huán)孢素A(CsA)為主的治療，目前國內(nèi)還沒有對NSAA治療形 成共識。 
        對于NSAA治療，目前國內(nèi)外相關(guān)臨床研究數(shù) 據(jù)很少，國內(nèi)缺乏大宗前瞻性臨床研究。近期一項 國內(nèi)70例成人NSAA研究顯示，C.sA聯(lián)合司坦唑 醇治療總有效率為88.57%，較單用司坦唑醇組高(7 1.43%)，兩組不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是 詳看其數(shù)據(jù)，兩組多為非輸血依賴型NSAA_一項關(guān)于6個月治療無效及復(fù)發(fā)的NSAA研究顯示， 抗胸腺細胞球蛋白或抗淋巴細胞球蛋fATG或ALG)． 聯(lián)合CsA有效率可達61.5%，顯示ATCJ聯(lián)合C。A對 NSAA治療有很好的療效。國內(nèi)對于兒童lVS=YA相關(guān)研究相對多一些。一項對78例非輸注依賴型 NSAA患兒單用CsA的有效率為42.3%，5.2%出 現(xiàn)進展。另一項對45例NSAA患兒研究顯示． ATG聯(lián)合CsA治療II例，單用CsA 34例，兩組治 愈率(36.4%和32.4%)及有效率（63.6%和64.7%1差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；仡櫡治鑫覀?4例成人 NSAA患者臨床資料，單用CsA治療49例輸血依 賴型NSAA，4-6個月有效率不到30%，20%進展為 SAA（待發(fā)表）。國外EBMT -項關(guān)于成人NSAA相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，單用CsA有效率為46%，ATCJ聯(lián)合C sA為74%，兩組進展率分別為29.5%及14.8%，兩組總生存率相似，分別為93%和91%，但ATC聯(lián)合CsA較單用CsA反應(yīng)早、無反應(yīng)率低及疾病進展率低，研究對于輸血依賴性NSAA治療上盡早給予ATC聯(lián)合CsA，以取得更早及更高的反應(yīng)J。近期發(fā)表的一項單中心回顧性研究顯示，NSAA患者 給予ATC聯(lián)合CsA免疫抑制治療(IST)，3、6、12個 月治療有效率分別為58.6%．86.3%、91.5%，明顯高于SAA，中斷CsA有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。國外兒童 NSAA相關(guān)臨床研究相對較多。對兒童NSAA僅給予支持治療，41.7%-67.0%可進展為SAA，有較高的 進展風(fēng)險。一項對284例患兒給予支持治療、 CsA及司坦唑醇治療研究顯示，反應(yīng)率為16.9%， 69.7%維持NSAA狀態(tài)，約13.4%兒童轉(zhuǎn)化為輸血依賴型，其中9.2%進展為SAA[。一項關(guān)于ATC.治療NSAA研究顯示，ATCJ組總反應(yīng)率為83.33%,而對照組總有效率為41 .7%，AT(J組有效率明顯高 于對照組，且ATG組進展率較對照組明顯減少，研究指出對于NSAA兒童應(yīng)盡早給予包含ATC在內(nèi)的IST。由國外研究可見，僅給予支持治療，約2/3患兒出現(xiàn)疾病進展，疾病進展率較應(yīng)用藥物治療 明顯增高。 
        因此，英國AA診斷與治療指南明確提出對于 成人NSAA治療，需要排除先天性骨髓衰竭癥，若進 展為SAA.則按照SAA治療，有依賴紅細胞和f或）血小板輸注者，給予ATG聯(lián)合CsA治療，4個月后 評價療效，若有反應(yīng)，繼續(xù)口服C。A；若無反應(yīng)，可 考慮骨髓移植（對<50歲或50-60歲身體狀態(tài)良好）或給予第2個療程ATG聯(lián)合C。A，4個月后若仍無反應(yīng)，則按照SAA治療原則。對于非輸血依賴的 NSAA，可觀察并監(jiān)測全血細胞計數(shù)或按患者生活方
式選擇治療，若轉(zhuǎn)化為輸血依賴，則按照輸血依賴治 療原則予以治療l 8。
         盡管國內(nèi)外對NSAA研究報告較少，各研究結(jié) 果不盡相同，尤其是對輸血依賴型NSAA，以CsA為 主的治療多數(shù)報告療效差，疾病進展率高，ATCJ聯(lián) 合CsA的IST已顯示出其優(yōu)勢。現(xiàn)在已經(jīng)到了需要 高度重視NSAA治療的時代，國內(nèi)NSAA患者數(shù)量 多，相關(guān)組織應(yīng)該進行擴大范圍的前瞻性臨床研究，為國內(nèi)NSAA的治療共識奠定基礎(chǔ)，提供指導(dǎo)。
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