年輕患者急性發(fā)熱應(yīng)重視單核細(xì)胞增多癥的鑒別診斷

         “發(fā)熱是一組疑難病癥，是內(nèi)科醫(yī)生一直面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)”、“及時(shí)發(fā)現(xiàn)發(fā)熱的原因并給予正確的處理對(duì)內(nèi)科 醫(yī)生來(lái)說(shuō)非常重要，但也非常困難”。急性發(fā)熱的患者通 常首先選擇在基層醫(yī)院內(nèi)科就診，由于導(dǎo)致急性發(fā)熱的病因多種多樣，僅感染性病因就達(dá)數(shù)十種，所以針對(duì)不同病因的處理差別很大。因此，正確的初步鑒別診斷對(duì)于患者的正確處理、減少誤診漏診誤治非常重要。我們?cè)谂R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，在因急性發(fā)熱來(lái)診的患者中，許多患者有過(guò)輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院、幾經(jīng)多種經(jīng)驗(yàn)性藥物治療的過(guò)程，而由于缺乏病原學(xué)證 據(jù)，常常因一時(shí)未能確診，擔(dān)心患有惡性腫瘤等導(dǎo)致焦慮，嚴(yán)重影響身心健康。在日常臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)，上述問(wèn)題在 急性發(fā)熱伴有“傳染性單核細(xì)胞增多”患者的診治過(guò)程中尤為突出，現(xiàn)就相關(guān)的幾個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題，和大家分享我們的點(diǎn)滴體會(huì)。 
         一、什么是“傳染性單核細(xì)胞增多” 外周血白細(xì)胞中的單個(gè)核細(xì)胞( mononuclear leukocytes)包括淋巴細(xì)胞( lymphocytes)和單核細(xì)胞(monocytes)：“傳染性單核細(xì)胞增多”臨床上通常是指由于感染性病因（病毒多見(jiàn)）導(dǎo)致的外周血單個(gè)核細(xì)胞比例異常增高的情況，實(shí)為一種臨床化驗(yàn)異常發(fā)現(xiàn)，按照感染的病原體不同，又主要包括了以下兩種情況：
         1．傳染性單核細(xì)胞增多癥( infectious mononucleosis． IM)：IM是EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)所導(dǎo)致的急性 或亞急性感染性疾病，常表現(xiàn)為急性發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫 大、肝脾大、外周血中單個(gè)核細(xì)胞及變異淋巴細(xì)胞增多：在 “傳染性單核細(xì)胞增多”中占絕大多數(shù)（約90%）。 
         2．傳染性單核細(xì)胞增多綜合征( infectious mononucleosissyndrome)：也稱為“單核細(xì)胞增多癥樣綜合征”、“EBV陰性 單核細(xì)胞增多癥”，臨床表現(xiàn)和IM類似，由EBV以外的其他 病原體引起，如巨細(xì)胞病毒(CMV)、HIV、弓形蟲(chóng)感染等。在“傳染性單核細(xì)胞增多”中約占10%。 
         二、臨床如何識(shí)別“傳染性單核細(xì)胞增多” 對(duì)于因急性發(fā)熱而就診的患者，臨床醫(yī)生接診時(shí)會(huì)首先根據(jù)其臨床表現(xiàn)、生命體征等排除緊急情況，如血流感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等，并立即給予相應(yīng)處置（具體不在本文介紹）。此外需要注意以下情況，盡早發(fā)現(xiàn)其是否存在“傳染 性單核細(xì)胞增多”。 
         1．病史詢問(wèn)、體格檢查方面：除主訴發(fā)熱外，患者通常還會(huì)主訴不同程度的咽痛、頸部淋巴結(jié)腫大、皮疹、納差、乏力、頭痛、咳嗽、畏光等，許多患者可能會(huì)自以為是“急性扁桃 體炎”等自行服用抗菌藥物，但無(wú)效；服用非甾體消炎藥 ( NSAIDs)暫時(shí)控制體溫后則可感覺(jué)癥狀可以明顯減輕，精 神、胃納改善明顯，但NSAIDs藥效消失后癥狀反復(fù)。在體 檢時(shí)通常發(fā)現(xiàn)患者常有咽峽炎、雙側(cè)頸部或全身多處淋巴結(jié) 腫大，可有肝腫大、脾腫大、軀干充血性皮疹、眼瞼水腫等。 
         2．常規(guī)化驗(yàn)檢查方面：血常規(guī)檢查外周血WBC計(jì)數(shù)通 常增高，也可以正常或者減低，但其中淋巴細(xì)胞比例 ( Lymo-/o)增高，Lymo-/o>500-/0常常是發(fā)現(xiàn)“傳染性單核細(xì)胞 增多”簡(jiǎn)單、關(guān)鍵的線索。有些經(jīng)自動(dòng)血液分析儀檢測(cè) 血常規(guī)時(shí)還會(huì)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)比例的無(wú)法分類的白細(xì)胞，進(jìn)一步外周血涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)為變異淋巴細(xì)胞( atypical lymphocytes)。 其他常規(guī)生化檢查常發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高、乳酸脫氫酶( LDH)增高。 
         三、發(fā)熱伴“傳染性單核細(xì)胞增多”主要應(yīng)進(jìn)行哪些鑒 別診斷？
         1．IM：IM是由EBV原發(fā)感染所導(dǎo)致的急性或亞急性感染性疾病，常通過(guò)唾液經(jīng)過(guò)密切生活接觸、接吻等傳播，表現(xiàn) 為急性發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾大、外周血中單個(gè)核細(xì)胞及變異淋巴細(xì)胞增多。 感染通常發(fā)生在兒童期，50%的兒童可以出現(xiàn)癥狀性 IM，除少數(shù)進(jìn)展為EBV相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(EBV-associated hemophagocytic syndrome，EBV-AHS)、預(yù)后兇險(xiǎn)、病死率高以外，常呈自限性，預(yù)后良好。隨著年齡的增長(zhǎng)，一方 面健康人群EBV血清陽(yáng)性比例逐年上升提示其呈慢性潛伏 感染狀態(tài)，EBV原發(fā)感染的易感人群在減少；但是，另一方面EBV原發(fā)感染導(dǎo)致的IM的臨床表現(xiàn)通常更加顯著，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，原因可能與感染者年齡增長(zhǎng)后，其原發(fā)感染EBV的 病毒量通常更多、EBV引發(fā)的細(xì)胞免疫功能更強(qiáng)有關(guān)。與此 同時(shí)，需要鑒別的疾病譜更廣，加上非兒科專業(yè)的臨床醫(yī)生對(duì)IM的熟悉程度存在差異，早期迅速診治IM面臨挑戰(zhàn)。 對(duì)于臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咽痛、淋巴結(jié)腫大、外周血Lym%增高的年輕患者均應(yīng)考慮IM的可能，尤其伴有上顎黏膜出 血點(diǎn)、雙側(cè)頸后部或全身多處淋巴結(jié)腫大時(shí)，與急性化膿性 扁桃體炎單側(cè)頜下淋巴結(jié)腫大明顯不同。 外周血中變異淋巴細(xì)胞比例> 100-/0也具有診斷意義；另 外由于EBV原發(fā)感染B淋巴細(xì)胞后誘導(dǎo)其產(chǎn)生針對(duì)EBV抗原、馬和羊紅細(xì)胞抗原的循環(huán)抗體，后者稱為嗜異性抗體 ( heterophile antibodies)，因此可以利用馬或羊紅細(xì)胞通過(guò)嗜 異凝集試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)，也具有診斷意義。必要時(shí)也可通過(guò)檢測(cè)抗EBV衣殼抗原IgM抗體(EBV-VCA-IgM)診斷。盡管多數(shù)IM患者血中EBV DNA檢測(cè)陽(yáng)性，但由于缺乏抗病毒治 療有效的證據(jù)，在其他診斷依據(jù)明確的情況下，一般不主張進(jìn)行核酸檢測(cè)。 
         2．CMV感染：原發(fā)性CMV感染可以表現(xiàn)為“傳染性單核細(xì)胞增多”，和IM相比，除肝臟炎癥非常普遍、發(fā)熱病程 相對(duì)較長(zhǎng)以外，其他臨床癥狀輕微，如咽峽炎少見(jiàn)或輕微、淋巴結(jié)腫大輕微、外周血Lymo-/o和變異淋巴細(xì)胞比例增高較IM幅度輕。確診需要檢測(cè)CMV特異性IgM抗體。多數(shù)患者預(yù)后良好。 
         3．HIV感染：原發(fā)性HIV感染，也稱為急性HIV感染， 多經(jīng)過(guò)性接觸、血液傳播，也可通過(guò)母嬰垂直傳播，多數(shù)患者 臨床癥狀輕微，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱為常見(jiàn)，可伴有咽痛、盜汗、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大及神經(jīng)系統(tǒng) 癥狀，1-3周后自限。也可表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多綜合征、急性腦膜腦炎、吉蘭一巴雷綜合征、皮膚黏膜潰瘍等。 但相比IM，起病急、皮疹、腹瀉及干咳多見(jiàn)、咽峽炎表現(xiàn)輕 微、滲出性咽峽炎少見(jiàn)．肝脾腫大少見(jiàn)、Lym%>500-/0者少、 變異淋巴細(xì)胞比例> 100-/0者少、肝酶增高少見(jiàn)。 從原發(fā)性HIV感染發(fā)生至血中能測(cè)出HIV抗體需要 3 -4周，此前感染者處于“窗口期”，雖然血中能夠檢出HIV抗原及病毒，但HIV抗體尚未形成，HIV抗體檢測(cè)試驗(yàn)呈陰 性。所以HIV抗體檢測(cè)不能用于診斷早期原發(fā)性HIV感 染，應(yīng)行HIV RNA或p24抗原檢測(cè)以明確，因?yàn)檎_早期診斷對(duì)感染者盡早接受相應(yīng)治療、預(yù)防傳染他人均非常重要。 
         4．其他：有報(bào)道弓形蟲(chóng)感染、人類皰疹病毒6型( human herpesvirus type 6，HHV-6)、HHV-7和HBV感染也可導(dǎo)致“傳染性單核細(xì)胞增多”。但這些情況少見(jiàn)，與IM相比，常無(wú)咽峽炎，并且血液淋巴細(xì)胞變化不明顯，確診需要除外常見(jiàn)的EBV、CMV、HIV感染和相應(yīng)的特異性抗體檢測(cè)。 
         四、發(fā)熱伴“傳染性單核細(xì)胞增多”臨床處理要點(diǎn)有哪 些？
         1．IM好的臨床處理是對(duì)癥支持治療：來(lái)內(nèi)科門診就診的IM患者多為正在求學(xué)的學(xué)生和剛參加工作的年輕人， 面臨很大的學(xué)習(xí)和工作壓力，患者及家屬都非常容易焦慮，擔(dān)心患了難以確診的“不治之癥”，對(duì)于盡快確診、迅速改善 癥狀要求迫切，因“有病亂投醫(yī)“而濫用抗菌藥物，導(dǎo)致菌群紊亂從而繼發(fā)真菌二重感染、過(guò)度接受不必要的有創(chuàng)檢查如骨髓檢查、骨髓活檢、淋巴結(jié)活檢等的情況并不少見(jiàn)。由于 醫(yī)患關(guān)系緊張的緣故，導(dǎo)致社區(qū)醫(yī)院醫(yī)生一方面有過(guò)分強(qiáng)調(diào) 嚴(yán)重的惡性疾病可能性的傾向，并且盲目擴(kuò)大鑒別診斷的疾 病范圍，進(jìn)一步加重患者焦慮；另一方面由于短期無(wú)法明確診斷，為滿足患者盡快減輕癥狀的要求而不恰當(dāng)使用糖皮質(zhì) 激素，也會(huì)帶來(lái)隱患。 因此，臨床醫(yī)生對(duì)于急性發(fā)熱、咽峽炎、多發(fā)淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)起病的年輕患者要考慮IM診斷，如果進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)外周血Lymo-/o增高、變異淋巴細(xì)胞比例>10%、血嗜異凝 集試驗(yàn)( +)則可確診，應(yīng)給予患者耐心解釋消除其疑慮．輔 以對(duì)癥退熱治療，囑咐患者休息即可。 因?yàn)榭共《局委煙o(wú)效，無(wú)需抗病毒治療。同時(shí)絕大多；’ IM預(yù)后良好，僅在非常少數(shù)患者可能并發(fā)脾臟破裂嚴(yán)重 發(fā)癥，一般不主張給予糖皮質(zhì)激素治療。 
         2．對(duì)于臨床不典型的IM，需要有的放矢地進(jìn)行鑒另+．： -斷：雖然CMV、HIV是“傳染性單核細(xì)胞增多”的少見(jiàn)病因‘ 但其臨床治療和轉(zhuǎn)歸和IM存在不同，因此對(duì)于臨床表現(xiàn)類似IM，但血嗜異凝集試驗(yàn)陰性的患者應(yīng)進(jìn)行CMV抗體或核酸檢測(cè)，如果詢問(wèn)流行病學(xué)史時(shí)發(fā)現(xiàn)存在感染HIV的危險(xiǎn) 因素，如靜脈吸毒史、無(wú)保護(hù)的性接觸史（包括同性和異性三接觸）等，還應(yīng)留取血液標(biāo)本送至有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行二 HIV RNA或p24抗原檢測(cè)。 
         3．淋巴細(xì)胞亞群用于鑒別EBV、HIV原發(fā)感染的輔助 作用：由于受到傳統(tǒng)社會(huì)、文化背景等多種因素的影響，在病史采集中準(zhǔn)確而真實(shí)地詢問(wèn)HIV感染相關(guān)危險(xiǎn)因素有時(shí)候 非常困難，而受到資源限制已開(kāi)展血HIV RNA或p24抗原檢測(cè)的醫(yī)療和疾病控制機(jī)構(gòu)有限，面對(duì)上述問(wèn)題，我們?cè)谂R 床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)初步的外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)對(duì)于初步鑒別EBV、HIV原發(fā)感染具有一定的輔助作用。在EBV、HI、一的原發(fā)性感染中，發(fā)病機(jī)制和所導(dǎo)致的機(jī)體免疫反應(yīng)改變不同，其外周血淋巴細(xì)胞亞群變化存在也不同。CD3+ CD8+T淋 巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在兩種病毒的原發(fā)感染時(shí)均增高，CD3+ CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在HIV原發(fā)感染中幾乎無(wú)一例外均顯著減少，EBV原發(fā)感染中常正常，借此可以初步判斷是否存 在HIV原發(fā)感染的免疫反應(yīng)改變，從而指導(dǎo)我們下一步深入檢查必要性的判斷。因?yàn)樵S多基層醫(yī)院已開(kāi)展外周血CD4、CD8亞群檢查，不妨可以利用此項(xiàng)結(jié)果的發(fā)現(xiàn)初步進(jìn)行 分析，對(duì)于仍然懷疑HIV原發(fā)感染的患者應(yīng)盡大可能行HIV相關(guān)特異檢測(cè)，以明確診斷。 總之，在內(nèi)科門診就診的急性發(fā)熱伴“傳染性單核細(xì)胞 增多”患者的病因常由急性EBV、CMV、HIV等病毒感染導(dǎo)致，雖然基層醫(yī)院存在缺少?gòu)?fù)雜化驗(yàn)檢查設(shè)施的不足，但經(jīng) 過(guò)仔細(xì)的病史采集和體格檢查，結(jié)合常規(guī)的化驗(yàn)檢查可以進(jìn)行初步的鑒別診斷。從而，對(duì)于典型的IM，及時(shí)給予患者正確的宣教、對(duì)癥處理、安排后續(xù)隨診觀察，以減輕其因不必要的焦慮、頻繁就醫(yī)、接受過(guò)度有創(chuàng)性檢查和抗菌藥物濫用等 引發(fā)的不良后果。對(duì)于非EBV引起的傳染性單核細(xì)胞增多 綜合征，及時(shí)根據(jù)其流行病學(xué)史特點(diǎn)，決定是否安排其接受進(jìn)一步檢查，以盡快確診，減少漏診一些重要病毒的急性期感染。 
         參考文獻(xiàn)
          [1]李太生，不明原因發(fā)熱診療體會(huì)[Jl．中華內(nèi)科雜志，2014，53(9)：688-690.
         （收稿日期：2015 -08-02） （本文編輯：侯鑒君）