非典型病原體社區(qū)獲得性肺炎的進(jìn)展

          社區(qū)獲得性肺炎( CAP)是指在醫(yī)院外罹患的肺實(shí)質(zhì)感 染性（含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì)）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染，入院后潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。CAP是嚴(yán)重感染性疾病，占所有住院患者的1%。近年來(lái)發(fā)病率顯著 增長(zhǎng)，英國(guó)1997年至2005年間，CAP的發(fā)病率增加了 340-/0。非典型病原體如肺炎支原體、軍團(tuán)菌和肺炎衣原體是引起CAP的常見(jiàn)病原體，是臨床工作中不可回避的重要問(wèn)題，現(xiàn)對(duì)非典型病原體CAP的現(xiàn)狀綜述如下。

           一、非典型病原體CAP的流行病學(xué) 與流感病毒型肺炎的治病機(jī)制相似，肺炎衣原體或支原體也通過(guò)吸入感染性飛沫傳播，支原體肺炎好發(fā)于生活封閉的人群，如大學(xué)生、監(jiān)獄囚犯和部隊(duì)，也有家庭聚集特點(diǎn)，發(fā) 病高峰在秋冬季。嗜肺軍團(tuán)菌是引起呼吸道感染的主要非典型病原體之一，在1976年美國(guó)費(fèi)城退伍軍人中被發(fā)現(xiàn)并命名。嗜肺軍團(tuán)菌廣泛存在于自然界和空調(diào)、冷卻塔、 淋浴器等供水系統(tǒng)中，機(jī)體可因吸人被嗜肺軍團(tuán)菌污染的水源產(chǎn)生的氣溶膠感染。 CAP的病原學(xué)分布有顯著的地區(qū)差異，引起CAP的首要病原體仍是肺炎鏈球菌。以往的研究提示肺炎鏈球菌引 起的肺炎的比例為50%。近期的證據(jù)顯示，隨著肺炎多糖疫苗在成人中的廣泛應(yīng)用、普遍的兒童肺炎球菌疫苗接種， 以及吸煙率的下降，CAP的肺炎鏈球菌的感染率下降，美國(guó) 住院CAP患者中僅10% - 150-/0的患者檢測(cè)到肺炎鏈球菌。而在肺炎疫苗未廣泛使用的地區(qū)和吸煙率高的地 區(qū)，如歐洲及世界其他地區(qū)，肺炎鏈球菌仍是CAP的主要病原體。 隨著檢測(cè)方法的進(jìn)步，非典型病原體在CAP中的作用與地位越來(lái)越受到重視。
          2007年全球CAP病原學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非典型病原體肺炎占總肺炎的200-/0~28%[5]，2013年日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，1 032例CAP患者中，588例(57%)明 確了病原體，493例( 47.8%)患者為單一病原體感染，95例 患者為兩種或3種病原體感染，常見(jiàn)的病原體分別為肺炎 鏈球菌(23.8%)、肺炎支原體( 10. 20-/0)、流感病毒(9.40-/0)和嗜肺軍團(tuán)菌(5. 10-10)，另一種非典型病原體肺炎衣原體的 比例為2.1%；95例混合感染的患者中肺炎鏈球菌合并肺炎 支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌感染分別為5例、7例、 4例，流感病毒合并肺炎支原體和嗜肺軍團(tuán)菌的均為3例。 ．抗菌藥物合理應(yīng)用專(zhuān)欄．我國(guó)研究顯示，肺炎支原體的感染率已超過(guò)肺炎鏈球 菌，成為我國(guó)成人CAP首要致病菌，Liu等的研究顯示， 610例CAP患者中，324例為非病毒性感染，其中肺炎支原體患者126例，占總患者的20. 70-/0，余195例細(xì)菌性CAP患 者中非典型病原體陽(yáng)性者62例，占31. 80-/0，僅10.3%的患者檢出肺炎鏈球菌。國(guó)內(nèi)另一研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體肺炎占 29. 40-/0，多為年輕患者，痰量少，合并癥少，而肺炎鏈球菌肺 炎僅占4. 10-10[8]。 流行病學(xué)研究揭示了非典型病原體在CAP中的重要地 位愈發(fā)顯著，為經(jīng)驗(yàn)性治療提供了重要的參考價(jià)值。

          二、CAP的臨床和影像學(xué)表現(xiàn) 非典型病原體肺炎一般缺乏普通細(xì)菌感染的典型表現(xiàn)， 具有家庭聚集性，咳嗽持續(xù)>5d且無(wú)急性惡化，無(wú)痰液，WBC正?；蜉p度升高，降鈣素原≤0.1lxg/L。軍團(tuán)菌肺炎的臨床表現(xiàn)與普通細(xì)菌性肺炎相似，超急性表現(xiàn)，有膿毒性 休克表現(xiàn)，缺乏上呼吸道癥狀，起初的上呼吸道疾病隨之急 性惡化（提示病毒及細(xì)菌的雙重感染），WBC>15 000/mm， 或≤6 000/1111113，伴桿狀核細(xì)胞增多，密集的肺段或肺葉實(shí) 變，降鈣素原≥0. 25 I_Lg/L[9]。因此，軍團(tuán)菌肺炎的臨床表現(xiàn)與肺炎支原體或衣原體的臨床表現(xiàn)有很大差異，難以根據(jù)臨床表現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定感染病原體，并進(jìn)行相應(yīng)的有針對(duì)性的病原體檢測(cè)。 肺炎支原體引起的CAP可主要表現(xiàn)為小氣道感染而不是肺葉實(shí)變，所引起的間質(zhì)改變?cè)谄胀╔線胸片很容易漏 診，而在胸部CT上可呈現(xiàn)樹(shù)芽征‘10]，在胸部高分辨率CT上 還表現(xiàn)為小葉中心性結(jié)節(jié)、支氣管壁增厚、小葉或段性分布 的磨玻璃樣和實(shí)變陰影，傾向于一側(cè)或雙側(cè)不對(duì)稱性片狀分布，也可彌漫性分布。衣原體肺炎胸部CT表現(xiàn)主要包括磨 玻璃影和實(shí)變影，片狀模糊影與支氣管炎范圍一致，小葉中 央結(jié)節(jié)、樹(shù)芽征和網(wǎng)格影可與磨玻璃影和實(shí)變影混合存在， 但很少為主要表現(xiàn)。

           三、非典型病原體的檢測(cè) 非典型病原體的檢測(cè)方法主要有分離培養(yǎng)、血清學(xué)抗體檢測(cè)和分子生物學(xué)方法等。分離培養(yǎng)法為可靠，但生長(zhǎng)緩慢，對(duì)培養(yǎng)基要求較高，敏感性低，特異性卻很高，此法存在 部分患者干咳不易獲取標(biāo)本、標(biāo)本采集過(guò)程中易污染、培養(yǎng) 時(shí)間長(zhǎng)、操作復(fù)雜、費(fèi)用高等不足，難以滿足臨床快速早期病原診斷的要求，一般不作為臨床檢測(cè)方法，多用于科研。血清學(xué)檢測(cè)是診斷非典型病原體感染的常用方法，檢測(cè)到IgM提示新近感染，IgG抗體在感染后出現(xiàn)晚，但存在時(shí)間長(zhǎng)，急 性期IgG抗體與間隔2~4周測(cè)定的恢復(fù)期IgG抗體滴度存在4倍及以上升高可作為急性感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ELISA檢測(cè)尿液嗜肺軍團(tuán)菌血清1型抗原的陽(yáng)性率可達(dá)740-/0[12]。 PCR檢測(cè)技術(shù)近年來(lái)不斷發(fā)展與成熟，敏感性和特異性 相對(duì)較高，值得在臨床應(yīng)用和推廣，但PCR法操作技術(shù)復(fù)雜，人員素質(zhì)要求高，設(shè)備昂貴，一般實(shí)驗(yàn)室不易普及。 成功的商業(yè)化PCR試劑盒能th內(nèi)檢測(cè)同一樣本的多種可能的呼吸道病毒和肺炎衣原體以及肺炎支原體[14]。

          四、非典型病原體肺炎的治療
          CAP治療失敗的一個(gè)常見(jiàn)原因是治療未覆蓋非典型病 原體，門(mén)診肺炎患者使用p一內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素?zé)o治療反應(yīng)，可經(jīng)驗(yàn)性更換為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物或強(qiáng)力霉素治療可能的非典 型病原體感染。關(guān)于療程尚無(wú)一致意見(jiàn)，一般治療2周[10]。未確定病原體的住院中重度CAP患者，美國(guó)傳染病 學(xué)會(huì)／美國(guó)胸科學(xué)會(huì)制定的指南，經(jīng)驗(yàn)性p一內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián) 合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)或喹諾酮單藥治療?；仡櫺苑治鲅芯空J(rèn)為，大 環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物能抑制炎癥反應(yīng)，當(dāng)與I3一內(nèi)酰胺類(lèi)藥物聯(lián)合治療CAP時(shí)，病死率顯著降低[15]，聯(lián)合用藥與8一內(nèi)酰胺類(lèi)單藥治療CAP，CURB評(píng)分2分的患者病死率分別為2.9%和1 1. 40-/o，CURB 3分及以上患者病死率分別為1 1.10-10和 19. 80-/0 [16]。由于非典型病原體肺炎僅占肺炎總發(fā)病率不足30%，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的治療效應(yīng)不僅限于對(duì)非典型病原體的殺菌作用，還具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用，抑制重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，降低部分轉(zhuǎn)錄因子生成，如NF-KB和活化蛋白 1，使炎癥因子和黏附分子的表達(dá)降低[17]，可能通過(guò)抑制炎 癥瀑布效應(yīng)而減少急性呼吸窘迫綜合征和膿毒血癥的發(fā)生， 從而降低病死率[10]。 自1968年分離出耐紅霉素肺炎支原體以來(lái)，肺炎支原體的耐藥率不斷上升[18]，雖然肺炎支原體感染對(duì)大環(huán) 內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥的形勢(shì)嚴(yán)峻，但體外耐藥株在體內(nèi)不一定 耐藥，絕大多數(shù)耐藥株感染的兒童CAP患者僅表現(xiàn)為發(fā)熱 時(shí)間延長(zhǎng)，使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物即能治愈。在目前尚無(wú)替代藥物的情況下，建議對(duì)肺炎支原體耐藥株感染仍使用大環(huán)內(nèi) 酯類(lèi)抗生素治療[19]。耐藥肺炎支原體所致的輕或中度下呼吸道感染的成年患者，并發(fā)癥并未增加，病程可超過(guò)3d以 上，許多患者雖采用無(wú)效抗菌藥物，其預(yù)后與敏感肺炎支原 體所致患者相同。因此認(rèn)為，對(duì)耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的肺炎支原體導(dǎo)致的輕、中度下呼吸道感染仍可采用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)治 療。如癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)或療程中病情惡化，應(yīng)更換其他藥物，如左氧氟沙星或多西環(huán)素、米諾環(huán)素， 綜上所述，非典型病原體在CAP中的比例逐年升高，在缺乏快速檢測(cè)非典型病原體感染的情況下，制定治療方案時(shí) 應(yīng)充分考慮非典型病原體感染的可能，選用覆蓋非典型病原 體的抗生素，考慮p一內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素或喹諾酮單藥治療，當(dāng)明確非典型病原體感染并排除混合感染后可選用有針對(duì)性的藥物如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、多西環(huán)素或呼吸喹諾酮類(lèi)藥物。

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          （收稿日期：2015-07-21） （本文編輯：胡朝暉）