不同年齡組自身免疫性肝炎患者的臨床特征分析

       自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一種器官特異性自身免疫性疾病，以肝組織內(nèi)『r細胞 浸潤、高下球蛋白血癥、血清自身抗體陽性、具有 HLA遺傳背景、常伴發(fā)其他自身免疫性疾病和對免疫抑制治療有效為特征。此病多見于女性，男女發(fā)病比例為1:3，各年齡段均可發(fā)病，發(fā)病高峰年齡為40 歲‘左右。目前，尚缺乏對我國不同年齡AIH患者發(fā)病特征進行系統(tǒng)闡述的資料。

       本文對98例AIH患者進行了回顧性分析，旨在比較不同年齡組AIH患者發(fā)病時臨床表現(xiàn)及生化指標特征，完善AIH自然史。

       1材料與方法

       1. 1研究對象以2004年1月到2011年7月期間本院住院AIH患者98例為研究對象?；颊吣挲g18一83 歲，平均(51. 23士14. 63 )歲，男13例，女85例。按患者初始發(fā)病年齡分為3組:青年組(14一44歲)35例;中年組(45一60歲)31例，老年組(>60歲)32例。 AIH的診斷參照1999年國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)制定的診斷標準2?？傇u分在治療前超過15分者確診為AIH ,10~15分者為疑診AIH;治療后超過17分者確診為AIH ,12~17分者為疑診AIH 本研究人選病歷均為治療前，其中76例評分15一17 分，為確定診斷者，22例評分為11一14分。

       1.2實驗室指標

       1.2.1實驗室指標檢測(1)肝臟功能檢測:應(yīng)用全自動生物化學(xué)分析儀檢測(Olympus AL5400系統(tǒng)) ALT ,AST }TBiI } DBiI , GGT,ALP等肝功能指標。(2)免疫球蛋白檢測:應(yīng)用羅氏(Roche)E170電化學(xué)發(fā)光法檢測免疫球蛋白(1gG ,1gA ,1gM)和血清補體(C3,C4) 等。(3)自身抗體檢測:抗核抗體(ANA)、抗線粒體抗體(AMA、抗平滑肌抗體(SM A)等采用間接免疫熒光法，可溶性肝抗原/肝胰抗原(SLA/LP)抗體檢測采用免疫印跡法，參照文獻[3」操作。

1.2.2肝臟組織病理肝組織由肝穿刺獲得，以10% 中性甲醛溶液固定，經(jīng)HE染色及免疫組化染色并由我院病理科采用統(tǒng)一標準閱片。共61例患者進行了肝活組織學(xué)檢查。肝組織學(xué)炎癥活動度評分(1LAI)參照2003 年慢性肝炎分期分級系統(tǒng)一克內(nèi)德爾評分系統(tǒng)L“~。

       1.3統(tǒng)計學(xué)方法用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料中正態(tài)分布資料以均數(shù)士標準差(二士、) 表示，并進行方差分析，兩兩比較采用Dunnett一t;偏態(tài)分布則以中位數(shù)(小值一大值)表示，并采用秩和檢驗(Kniskal一Wallis法)，兩兩比較采用Nemeui-i 法。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比描述，采用X檢驗。 P < 0. OS為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

       2結(jié)果
       2. 1一般資料和臨床特征青年組患者，男8例，女 27例，平均年齡(35. 80士6. 43)歲，出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥者7例(20% ) ,2例(5. 7%)確診時已進展至肝硬化。中年組患者，男2例，女29例，平均年齡(51. 1士4. 0 歲，出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥者10例(32.2%),5例(16.1% 確診時已進展至肝硬化。老年組患者，男3例，女29 例，年齡平均(68. 25士6. 39)歲，出現(xiàn)肝病相關(guān)并發(fā)癥者16例(50%),13例(40.6%)確診時已進展至肝硬化。三組患者臨床資料比較，性別構(gòu)成及合并肝外自身免疫性疾病無統(tǒng)計學(xué)差異，確診時三組出現(xiàn)并發(fā)癥的比例有統(tǒng)計學(xué)差異(P <0.05);老年組有并發(fā)癥者顯著高于青年組(P<0.05)，其中，老年組肝硬化比例高于青年組(P < 0. OS)中年組患者發(fā)病時臨床并發(fā)癥出現(xiàn)的比例與青年組與老年組無統(tǒng)計學(xué)差異(表1) }.
 

       2. 2生物化學(xué)及免疫學(xué)結(jié)果比較生化指標檢測，比較三組PTA , ALT ,AST及ALP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義;老年組TBiI水平顯著高于青年組(P<0.05), 但與中年組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，三組DBil水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義;中粉組GGT水平高于青年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05)，但與老年組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。免疫學(xué)指標檢測，比較三組壇住1gM ,1gA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義;中、老年組血清C4水平顯著低于青年 組(P <0.05);而C3水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2,3)。

       2. 3自身杭體檢測比較AIH患者可檢測到多種自身抗體，在不同的年齡組均以ANA和SMA抗體陽性為主。老年組ANA陽性率顯著高于青年組，青年組患者SV1A陽性率顯著高于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但與中年組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。 ANA滴度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0. OS)(表4)。

       2. 4肝臟組織病理61例患者進行了肝組織學(xué)檢查，其中青年組27例，中年組26例，老年組8例。本研究中出現(xiàn)淋巴一漿細胞浸潤54例，界面炎者45 例，玫瑰花結(jié)樣改變2例，膽管改變17例。中、老年組界面炎及點灶狀壞死比例高于青年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。中、老年組HAI均高于青年組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F二6. 223,P <0.05)(表5)。

       3討論 4IH的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣、缺乏特異性，起病方 式呈多樣性。多數(shù)AIH患者表現(xiàn)為急性肝炎的過程，也可隱匿起病，即病程進展到失代償期肝硬化后才有臨床表現(xiàn)，國外報道這種臨床類型常見于老年患者，。可見AiH發(fā)病具有明顯的年齡特征，因此系統(tǒng)觀察不同年齡AIH患者疾病狀態(tài)，可加深對AIH的了解、完善AIH自然史，為臨床的診斷和治療提供參考.
 

       在本研究中發(fā)現(xiàn)，三組在發(fā)病時均有一定比例的患者已經(jīng)進展至肝硬化，并出現(xiàn)一系列肝病相關(guān)的并發(fā)癥，其中，老年組患者在發(fā)病時肝硬化、出現(xiàn)肝病相關(guān)并發(fā)癥的比例明顯高于青年組。本組資料老年組發(fā)病時肝硬化比例達到40. 60}0，較文獻報道的30% 略高〔>>，考慮可能與人選病歷遺傳背景不同等有關(guān)國外報道s-}」及本研究結(jié)果均提示老年AIH患者起病隱匿、且確診時已進展至疾病后期比例較高隱匿起病可能會影響臨床醫(yī)生對這部分患者的早期診斷且延誤其治療。近也有報道認為〔7〕，老年AIH患者進展為肝硬化可能性較大。因肝硬化者的預(yù)后差，所以對于這部分患者應(yīng)積極治療并密切觀察療效以提高其生存期。此外，作者也注意到老年患者合并有其他肝外自身免疫性疾病比例較高。因此對有自身免疫性疾病的老年患者，出現(xiàn)肝功能異常時，要考慮到合并有自身免疫性肝病的可能。

       雖然老年患者發(fā)病時肝硬化的比例較高，但老年患者的轉(zhuǎn)氨酶水平、凝血項情況與青年組、中年組差異并不顯著，這與國外文獻報道情況相似〕但老年組患者膽紅素的水平較青年組上升明顯，提示老年組患者肝損傷中膽汁代謝紊亂較為明顯。

       自身抗體是自身免疫肝炎的重要特征之一，也是 AIH診斷的重要參考指標。本組資料中、老年組患者均為.4N A陽性，而SM A主要出現(xiàn)在青年組患者中。三組免疫球蛋白水平差異無顯著性，但老年組C4水平明顯低于青年組。補體系統(tǒng)是一組具有酶活性的蛋白質(zhì)，廣泛參與機體抗感染防御、維護內(nèi)環(huán)境及免疫調(diào)節(jié)，也可介導(dǎo)免疫病理。補體水平下降，提示AIH患者由于自身抗體增多，抗原抗體復(fù)合物形成以及組織損傷，均導(dǎo)致補體消耗增多，這是免疫激活的另一表現(xiàn)，同時也反映出可能存在這樣一種發(fā)病機制，即補體介導(dǎo)的細胞毒性作用。國內(nèi)外文獻一致認為8一‘。，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SEL)患者病情活動程度增高時，血清補體水平下降。然而，關(guān)于 AIH患者血清補體水平鮮有報道，本研究發(fā)現(xiàn)老年組C4 水平下降明顯，提示該組患者炎癥活動可能較重，C4水平可能作為監(jiān)測AIH病情活動程度的參考指標之一.
       肝組織病理提示，不同年齡組患者在發(fā)病時肝臟病理均有典型的AIH病理表現(xiàn):界面炎癥、點狀壞死、漿細胞侵潤，其中，中重度界面炎在中年組、老年組比例較高，通過評估患者肝臟炎癥活動度指數(shù)，發(fā)現(xiàn)從青年組、中年組、老年組炎癥活動指數(shù)逐漸增高，并且中、老年組肝臟炎癥活動指數(shù)明顯高于青年組，提示隨著發(fā)病年齡的增加，特別是老年患者，盡管生化指標與青年組無明顯差異，但肝臟組織的炎癥損傷已較為明顯。

總之，AIH不同年齡發(fā)病患者臨床表現(xiàn)、生化指標、免疫學(xué)指標及肝臟病理表現(xiàn)不同，老年組患者在發(fā)病時肝硬化發(fā)生率高，并發(fā)癥增加、且肝臟炎癥活動較重，臨床診治過程中應(yīng)予與重視。

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