醫(yī)療器械臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)----目標(biāo)值法的單組設(shè)計(jì)

        一、目標(biāo)值法的單組設(shè)計(jì)

        對于某些器械，如果存在本研究領(lǐng)域臨床認(rèn)可的、國內(nèi)／國外的療效／安全性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （如：FDA/SFDA指導(dǎo)原則、ISO標(biāo)準(zhǔn)、國標(biāo)或部標(biāo)等規(guī)范或指南），其中明確指出了該器械的 主要療效／安全性評價(jià)指標(biāo)及其評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，那么可以以此評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為目標(biāo)值計(jì)算臨床試驗(yàn)樣本 域，并進(jìn)行符合該目標(biāo)值的單組試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)，同樣應(yīng)采用主要療效評價(jià)指標(biāo)的 95%可信區(qū)間。這種與目標(biāo)值迸行比較的單組試驗(yàn)，稱作OPC(optimal performance criteria)研究。

        二、重復(fù)測量設(shè)計(jì)（隨訪研究） 
        受試對象接受不同處理后，其觀測指標(biāo)的數(shù)值會隨著時(shí)間的推移發(fā)生動態(tài)變化，為了比較準(zhǔn)確地描述和分析這種變化，需要在不同時(shí)間點(diǎn)上從每位受試對象身上觀測指標(biāo)的數(shù)值，這種考察和評價(jià)處理因素和時(shí)間因素對觀測指標(biāo)影響的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法就是重復(fù)測量設(shè)計(jì)。在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，當(dāng)器械用于受試對象后，經(jīng)常會對其進(jìn)行重復(fù)觀測（隨訪），此時(shí)的研究設(shè)計(jì)類型屬于重復(fù)測量設(shè)計(jì)。在重復(fù)測量試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，主要終點(diǎn)既可能為定量指標(biāo)也可能為定性 指標(biāo)。

        1.定義具有重復(fù)測量的設(shè)計(jì)，即在給予某種處理后，在幾個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)上從同一個(gè) 受試對象上重復(fù)獲得指標(biāo)的觀察值；有時(shí)是從同一個(gè)個(gè)體的不同部位（或組織）上重復(fù)獲得指 標(biāo)的觀測值。

        2.特點(diǎn)此設(shè)計(jì)具有一個(gè)明顯的特點(diǎn)，即在不同條件下，從同一個(gè)受試對象身上觀測到女 個(gè)數(shù)據(jù)（k≥2）；測自同一受試者的k個(gè)數(shù)據(jù)之間具有不相等的相關(guān)性，即間隔越近相關(guān)性越強(qiáng)，反之亦然。

        3．設(shè)計(jì)先考慮試驗(yàn)分組因素，即根據(jù)某個(gè)或某些試驗(yàn)因素將受試對象完全隨機(jī)地分成 幾個(gè)獨(dú)立的組。例如，有3種不同的治療器械治療某病的患者，則屬于具有3水平的試驗(yàn)分組 因素；若有3種治療器械，并伴隨用藥，藥物可取兩種劑量，每位患者只能用一種特定劑量，則 共有6個(gè)試驗(yàn)分組，它們由治療器械的種類與伴隨用藥的劑鱉兩因素組合而成。然后，考慮在 重復(fù)測量方向上有幾個(gè)因素。例如，考察患者使用治療器械并服藥后在5個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)（手術(shù) 后、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年）進(jìn)行隨時(shí)，這個(gè)研究即為3因素的重復(fù)測量試驗(yàn)。

        【例4-6】本臨床試驗(yàn)采用多中心、單盲、隨機(jī)對照方法，驗(yàn)證雷帕霉索可降解涂層鈷鉻合金冠狀動脈藥物洗脫支架系統(tǒng)的有效性和安全性，評價(jià)該支架的輸送系統(tǒng)。與藥物洗脫支架進(jìn)行對照。按照人選和排除標(biāo)準(zhǔn)選取合適患者參加本次驗(yàn)證，對所有人選患者在支架簧人后 30d，90d，l80d，270d，365d時(shí)進(jìn)行臨床隨濤；對所有人選患者在270d(±30d)時(shí)進(jìn)行造影隨 滴，以標(biāo)準(zhǔn)的定垃冠狀動脈造影(QCA)評測獲得的晚期管腔丟失為主要療效指標(biāo)以評價(jià)試驗(yàn) 立品的有效性。以試驗(yàn)隨訪過程中的主要心臟不良事件(MACE)為主要安全性指標(biāo)以評價(jià)試 驗(yàn)產(chǎn)品的安全性。QCA情況中參照血管直徑(mm)如表4-4。 

        【例4-6分析】這個(gè)研究受試對象使用器械的情況屬于平行組設(shè)計(jì)，但是對于某些觀測瘩標(biāo)如“參照血管直徑(mm)”涉及隨訪觀察，在樣本失訪率不高的前提下，這部分研究應(yīng)視鴦重復(fù)測量設(shè)計(jì)，應(yīng)該使用重復(fù)測量設(shè)升下的一些統(tǒng)計(jì)分析方法，如將術(shù)前參照血管直徑作為 協(xié)變量的協(xié)方差分析等。

        【例4-7]目的：在傳統(tǒng)抗血小板和抗凝治療基礎(chǔ)上，加用血小板糖蛋白IIb / III a受體拮 抗藥替羅非班，能否改善ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)患者冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后的心肌組織灌注水平。方法：通過冠狀動脈造影(CAG)確診為STEMI的患者144例，87例患者接受傳統(tǒng)抗血小板和抗凝治療作為對照組，5 7例患者在CAG術(shù)后在對照組治療的基礎(chǔ)上加用替羅非班作為治療組，治療組患者在接受替羅非班靜脈負(fù)荷量后即刻開始PCI，對照 組患者在CAG術(shù)后亦立即接受Pa治療。應(yīng)用TIMI分級和TIMI心肌灌注分級(TMP)評 價(jià)術(shù)前術(shù)后心肌灌注變化，并分析治療前后患者心電圖ST段偏移總和比值(sumSTR)的變化。試分析兩組患者治療前后TIMI分級人數(shù)有無變化，數(shù)據(jù)如表4-5所示。 

        還有一些其他的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如成組序貫設(shè)計(jì)、適應(yīng)性設(shè)計(jì)等，使得評價(jià)起來更復(fù)雜?？傊?， 所選擇的設(shè)計(jì)應(yīng)與申辦者的目的相適應(yīng)。研究目的也許導(dǎo)致復(fù)雜的研究，因此需要仔細(xì)地對 研究進(jìn)行設(shè)計(jì)、監(jiān)查和評價(jià)。有時(shí)，可以通過限制試驗(yàn)范圍的方法，來設(shè)計(jì)不太復(fù)雜的試驗(yàn)。 但是應(yīng)該認(rèn)真地考慮能否這樣做，因?yàn)檫@將導(dǎo)致對器械應(yīng)用范圍的限制。