何去何從面對日益嚴重細菌耐藥性

　自從1929年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1941年Florey Chain Heatley等用青霉素粗制品治療感染性疾病，從此人類便開始了與細菌感染性疾病斗爭的新時代，而恰恰在20世紀40年代許多因為細菌感染導(dǎo)致的嚴重疾病得到了有效的治療。

　　隨著青霉素的廣泛使用，慢慢地，金黃色葡萄球菌的耐藥性迅速增加，為了解決這一問題，在1961年，半合成甲氧西林誕生了，這種新型抗生素的問世，一時間讓金黃色葡萄球菌感染的疾病得到了有效的治療，可是不久之后，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）出現(xiàn)了，讓這種菌感染引起的疾病又再次爆發(fā)起來，后來萬古霉素的出現(xiàn)再次將金黃色葡萄球菌扼殺在深淵之中。


　　但是20世紀90年代，又相繼有報道發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌的菌株，可見人類一直在同不同種類的耐藥細菌戰(zhàn)斗著，人類開發(fā)新型抗生素，抑制或者殺滅致病細菌，可是細菌在短的時間內(nèi)予以反應(yīng)，隨即便會有耐藥菌株的出現(xiàn)，于是人類繼續(xù)開發(fā)，細菌繼續(xù)對抗著，如此下去，一直循環(huán)著……

　　如今，細菌耐藥性在全世界范圍內(nèi)都非常嚴重，面對這樣的問題，我們該何去何從？哪里才是我們的出路？

　　我們都知道，抗生素是戰(zhàn)勝細菌感染疾病的良藥。自從青霉素開創(chuàng)了抗生素藥物的市場后，大量針對不同致病細菌的抗生素類藥物問世。然而，我們在這場持久戰(zhàn)中似乎越來越不利，35年來，只有一類新型抗菌藥物問世，那就是輝瑞公司的Zyyox，現(xiàn)在的醫(yī)學界比任何時候更需要新型抗生素來抵御無法無天的耐藥細菌，由于非常多的細菌對目前市場上有抗生素都有了耐藥性，在美國每年有成千上萬的人死于肺結(jié)核和葡萄球菌感染，當病人感染了導(dǎo)致肺炎、腦膜炎和中耳炎的鏈球菌后，大約1／3對青霉素產(chǎn)生了耐藥性，而一種新抗生素的出現(xiàn)，往往能使人類免于一場世界性的災(zāi)難。

　　如今，抗生素耐藥性被廣泛認為是一個重要的健康危機，因此我們更需要制藥行業(yè)格外關(guān)注并采取相應(yīng)的行動開發(fā)出新型的抗生素；然而，近幾十年來，抗生素一直被眾多制藥公司所忽視，大多數(shù)制藥公司更關(guān)注利潤更大的慢性疾病藥物市場。不過近日，有些制藥公司對抗生素開發(fā)恢復(fù)了興趣，也增加了投入，有望為開發(fā)新的抗生素奠定基礎(chǔ)?，F(xiàn)代社會的人們已經(jīng)意識到了細菌耐藥這一問題的嚴重性和危害,世界衛(wèi)生組織也發(fā)出警告,如果人類不迅速采取一些措施,耐藥性危機即將到來。世界衛(wèi)生組織總干事陳馮富珍做出了這樣的預(yù)測,人類即將進入“后抗生素時代,到時候甚至對許多普通的感染性疾病都將無藥可用,細菌將再一次不能被殺滅。”

細菌耐藥性機制

　　細菌產(chǎn)生的較強的耐藥性，主要是通過以下四種途徑來產(chǎn)生耐藥性:

　?、俑淖兛咕幬镒饔玫陌形唬瑥亩颖芸咕幬锏目咕饔?如青霉素結(jié)合蛋白（PBP)和DNA促旋酶等結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；通過改變靶位青霉素結(jié)合蛋白和DNA拓撲異構(gòu)酶II的結(jié)構(gòu)，對β-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類抗生素產(chǎn)生耐藥性。

　?、诋a(chǎn)生抗生素滅活酶或抗生素修飾酶,如產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷鈍化酶等；在細菌中產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是其耐藥的重要機制之一，通過對β-內(nèi)酰胺類抗生素的水解作用,使其能在有β-內(nèi)酰胺類抗生素存在的環(huán)境下生存。β-內(nèi)酰胺酶的作用不僅是通過經(jīng)典的水解反應(yīng)來破壞β-內(nèi)酰胺類抗生素，如頭孢他啶等的抗菌活性，也可能是由于大量的酶分子與滲入細菌體內(nèi)的抗菌藥物相結(jié)合，使藥物不能到達靶位而起作用。這種耐藥性可以由染色體介導(dǎo)或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生，前者產(chǎn)生的耐藥性可以垂直傳播給子代，而后者產(chǎn)生的耐藥性可通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、結(jié)合傳遞等不同方式在同種或不同種屬間水平傳播，這是近幾年來醫(yī)院內(nèi)多重耐藥性細菌菌株逐漸增多，耐藥程度逐漸增強并難以有效控制的主要原因。

　?、坌纬缮锉荒ぃ╞iofilm）。生物被膜是細菌吸附于惰性或活性材料表面形成的,由細菌和它所分泌的胞外多聚物組成的外觀呈膜狀的多菌集合體(community),近年來研究表明,65%以上的人類細菌感染與細菌的生物被膜有關(guān)。

　?、苣て琳吓c主動外排,限制藥物到達其作用靶位；許多革蘭氏陰性菌的細胞膜通透性比較低并且它具有特殊的膜結(jié)構(gòu)，所以會導(dǎo)致很多抗生素不能進入細菌細胞內(nèi)，在某些細菌的外膜上，還有特殊的主動外排泵系統(tǒng)，當抗生素進入細菌細胞時，外排泵便會發(fā)揮作用，將抗生素泵出細胞，使細胞免于抗生素的損傷。

　　細菌對抗生素的耐藥往往不是由單一因素造成的，而是由多種因素共同作用導(dǎo)致的。

未來抗生素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展

抗生素產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀

　　20世紀50年代至70年代，是抗生素開發(fā)的黃金時期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年達到頂峰，5年間共有52種新抗生素問世。到2005年，抗生素家族成員已經(jīng)增加到133位，它們是人類同死神抗爭的一大武器，令20世紀的疾病譜發(fā)生了天翻地覆的變化。

　　但是從20世紀80年代開始，每年新上市的抗生素逐年遞減。1996年至2000年的5年中，只開發(fā)出6種新抗生素。進入新世紀后，這一趨勢變得更加明顯。2003年全球僅一個新產(chǎn)品——達托霉素上市，而2004年竟是空白；造成這種局面的一個原因是，現(xiàn)在抗生素的開發(fā)正變得越來越難。在過去的80年里，科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20多類抗生素，幾乎把所有能夠找到的微生物都翻了個遍。另一個原因，就是新抗生素的開發(fā)速度遠遠跟不上細菌耐藥發(fā)生的速度，導(dǎo)致研制的利潤大不如前，制藥公司缺乏熱情。

　　在初上市的20年里，青霉素的療效無與倫比，給當時的制藥公司帶來了大量的利潤；但今天一種新型抗生素問世，甚至不到幾個月，就會出現(xiàn)耐藥細菌。在科學家為尋找新的抗生素絞盡腦汁的同時，細菌們變異出了能分解抗生素的功能。耐藥接踵而至，在絕大多數(shù)普通細菌被殺死的時候，少數(shù)具有耐藥性的細菌卻可以存活下來，并大量繁殖。除了NDM-1外，歷史上的一種超級細菌當屬耐甲氧西林金黃色葡萄球菌了（MRSA），MRSA早出現(xiàn)的地方，就是重癥監(jiān)護病房，究其原因，是因為這里是使用抗生素頻率和強度大的地方。

　　抗生素使用劑量越來越大，失效的抗生素越來越多，相對的超級細菌也變得越來越多：NDM-1、產(chǎn)超廣譜酶大腸埃希菌、多重耐藥銅綠假單胞菌、多重耐藥結(jié)核桿菌等?？股氐倪^度使用使人類面臨今天的尷尬境地。2000年，在題為《克服抗菌素耐藥性》的關(guān)于傳染病系列的報告中，世衛(wèi)組織前總干事格羅·哈萊姆·布倫特蘭博士把抗菌素耐藥性增多稱為一項全球危機，同一年，輝瑞公司的利奈唑烷獲準上市，在醫(yī)學界引起轟動，因為它是世界上個人工合成的惡唑烷酮類抗生素，被寄予厚望；但僅僅不到1年，就出現(xiàn)了腸球菌對利奈唑烷耐藥的報道，迫使人們再次正視抗菌藥的“阿喀琉斯之踵”。

抗生素在中國

　　據(jù)1995~2007年疾病分類調(diào)查顯示，中國感染性疾病占全部疾病總發(fā)病數(shù)的49%，其中細菌感染性疾病占全部疾病的18%~21%，也就是說，80%以上的治療屬于抗生素濫用，每年有8萬人因此死亡。這些數(shù)字使中國成為世界上濫用抗生素問題嚴重的國家之一。調(diào)查顯示，在中國的住院患者中，抗生素的使用率達到70%，外科患者更是幾乎人人使用，比例高達97%。

　　中國是抗生素使用大國，也是抗生素生產(chǎn)大國：年產(chǎn)抗生素原料大約21萬噸，出口3萬噸，人均年消費量138克左右（美國僅13克）。據(jù)統(tǒng)計，每年因抗生素濫用導(dǎo)致醫(yī)療費用增長800億元，僅超前使用第三代頭孢菌素，全中國1年就多花費7億多元人民幣。

　　中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所所長徐建國表示：“超級細菌的出現(xiàn)與抗生素濫用確有一定因果關(guān)系，我國是世界上濫用抗生素情況嚴重的國家之一，已成為一個社會問題，十分嚴峻。”

　　為了扭轉(zhuǎn)濫用抗生素濫用的現(xiàn)狀，世衛(wèi)組織將今年的世界衛(wèi)生日主題定為“抵御耐藥性：今天不采取行動，明天就無藥可用”。同時擬年內(nèi)推出6項政策，包括與社會多方合作并制定國家計劃、加強監(jiān)測和實驗室能力、確保有質(zhì)量保證的基本藥物的連續(xù)可及、減少抗菌素在食用動物中的使用、強化感染預(yù)防與控制、支持創(chuàng)新和研發(fā)新工具等。與此同時，衛(wèi)生部也把抗菌素藥品的使用作為考核醫(yī)院政績和工作的重要指標，并將組織全國性的督導(dǎo)行為，對于違紀違規(guī)的醫(yī)院、醫(yī)生采取嚴厲措施。如果有些醫(yī)療機構(gòu)不執(zhí)行衛(wèi)生部相關(guān)規(guī)定，可能被降級。

　　抗生素藥物在我國應(yīng)用非常之廣，而且應(yīng)用量也非常大，不合理使用抗生素的現(xiàn)象也相當普遍。不僅造成細菌耐藥性的迅速提高，而且一些感染性疾病難以得到有效的控制，抗菌藥物的不良反應(yīng)也有所增加，威脅著每個人的身體健康。目前的抗生素市場導(dǎo)致了抗生素耐藥性的不斷發(fā)生，而抗生素耐藥性又導(dǎo)致了新的抗生素市場出現(xiàn)?？股亻_發(fā)的歷史似乎就在如此循環(huán)著。未來，我們和耐藥細菌的斗爭要一直持續(xù)下去，相信，在全民協(xié)作之下，外加制藥公司不遺余力的新型抗生素研發(fā)，我們在斗爭中一定會取得一場大的勝利。