胰腺癌的內(nèi)鏡診治新進(jìn)展

　胰腺癌的治療是目前國際的難題，具有早期診斷率和切除率低、臨床治療效果差、5年生存率低等特點。胰腺癌的早期診斷對預(yù)后有重要價值。有不少資料顯示，直徑≤2cm的小胰腺癌5年生存率為42%，而直徑>2cm的胰腺癌5年生存率不足5%。近年來，隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)展，胰腺癌的早期診斷率逐漸提高，同時對于晚期不能手術(shù)的患者，內(nèi)鏡下治療也顯示出一定的優(yōu)勢?！?br />
　1　內(nèi)鏡在胰腺癌診斷中的價值

　　1.1　超聲內(nèi)鏡（endoscopy ultrasound，EUS）

　　普通超聲由于胃腸道氣體的干擾，對于胰腺癌的診斷較為困難；EUS將超聲與內(nèi)鏡結(jié)合，使得高頻探頭通過內(nèi)鏡孔道緊貼胃十二指腸壁，避免了回聲衰減和腸道氣體干擾，提高了對早期胰腺癌的診斷率。EUS對于直徑≤2cm的小胰腺癌診斷陽性率為73.7%～。Habr等也報道，EUS在檢查小胰腺癌時比CT和MRI準(zhǔn)確，小可檢查出直徑僅5mm且其他方法無法檢出的胰腺腫塊。此外，腫瘤直徑越大，EUS識別其性能特征的準(zhǔn)確性越低，EUS評估直徑≤3cm胰腺癌的準(zhǔn)確率達(dá)90%，而對于直徑>3cm者準(zhǔn)確率僅30%。EUS可以探測腫瘤浸潤的深度、范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，有利于判斷胰腺癌的分期。小探頭管道內(nèi)超聲（intraductal ultrasonography，IDUS）的應(yīng)用進(jìn)一步提高了胰腺癌診斷的準(zhǔn)確率。國內(nèi)韋璐等的研究表明，IDUS診斷胰腺癌的準(zhǔn)確率可達(dá)到。

　　普通EUS難以定量描述病灶。新近有研究發(fā)現(xiàn)，定量內(nèi)鏡下超聲彈性描述法（qualitative endoscopic ultrasound elastography）通過計算彈性商值（B/A，其中B和A分別代表對照和胰腺病灶的超聲彈性值）顯示，該值在胰腺癌中顯著高于炎性腫塊，對胰腺癌診斷的敏感性、特異性分別為、92%，有利于胰腺實性包塊的鑒別及對硬度的評價。

　　1.2　EUS下細(xì)針穿刺檢查（endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration，EUS-FNA）

　　EUS-FNA技術(shù)的開展進(jìn)一步提高了胰腺癌診斷的準(zhǔn)確性。近資料顯示，EUS-FNA對胰腺癌診斷的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率分別為92.6%（95% CI：87.20～95.96）、88.6%（95% CI：74.64～95.64）及91.8%（95% CI：87.24～94.81），而較輕并發(fā)癥發(fā)生率不到2%，沒有嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

　　1.3　內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（ERCP）

　　自1968年McCune等應(yīng)用ERCP診斷胰膽疾病以來，隨著ERCP的逐漸普及、技術(shù)的日臻熟練，現(xiàn)已廣泛用于胰腺癌的診斷，并取得了較大的進(jìn)展。ERCP并不能直接顯示腫瘤病變，其主要依靠胰管的改變及膽總管的形態(tài)變化對胰腺癌做出診斷，對膽管下端和胰管阻塞或有異常改變者有較大價值。另外，胰腺癌還具有一些特殊的ERCP征象，如“雙管征”、“軟藤征”，這些征象對胰腺癌有特異性診斷價值。Shimizu等認(rèn)為“雙管征”和“軟藤征”是晚期胰腺癌典型的ERCP表現(xiàn)，準(zhǔn)確率可達(dá)95%，明顯優(yōu)于EUS、CT等檢查。

　　ERCP結(jié)合內(nèi)鏡下活檢，對胰腺癌的定性診斷具有決定性意義，特別是對波及乳頭的胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率可達(dá)。但亦有ERCP誤診胰腺癌的文獻(xiàn)報道。ERCP的局限性在于不能顯示腫瘤本身的情況，對早期胰腺癌的診斷價值有限，且為有創(chuàng)性檢查。

　　1.4　內(nèi)鏡介導(dǎo)脫落細(xì)胞學(xué)檢測

　　胰腺癌癌細(xì)胞比正常細(xì)胞黏著力弱，容易剝離出現(xiàn)在胰液中，因而通過ERCP收集胰液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢測對胰腺癌的早期診斷有價值，可彌補單獨ERCP的不足。Nakaizumi等報道，ERCP中插管抽吸胰液細(xì)胞學(xué)檢查，76%（19/25）的胰腺癌獲細(xì)胞學(xué)診斷，而且5例<2.0cm的胰腺癌陽性率為，29例慢性胰腺炎和52例對照組均為陰性。近年來報道胰腺脫落細(xì)胞學(xué)陽性率較以前的結(jié)果低，可能由于胰酶消化、細(xì)胞變性或變形誤診為異型所致。因此，細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)反復(fù)觀察，區(qū)別涂片上的良、惡性細(xì)胞，以防假陽性。

　　1.5　內(nèi)鏡收集胰液檢測腫瘤標(biāo)志物

　　胰液中CA19-9和CEA水平檢測對胰腺癌診斷與鑒別診斷有一定價值。大多數(shù)研究認(rèn)為胰液中CA19-9水平在胰腺癌時明顯高于慢性胰腺炎，是胰腺癌鑒別診斷中有價值的腫瘤標(biāo)志物。但Nakaizumi等的報道認(rèn)為，檢測胰液中CEA診斷胰腺癌優(yōu)于CA19-9。胰液中新的腫瘤標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)，Chen等報道前梯度蛋白2（anterior gradient-2）在胰腺癌癌前病變、胰腺上皮內(nèi)別瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasias）及胰腺癌患者胰液中顯著高于慢性胰腺炎組，在與良性胰腺疾病鑒別中其敏感性、特異性分別達(dá)到64%、90%，是一種很有潛力的鑒別胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物。Nakashima等報道人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverse transc[x]riptase，hTERT）——一種極有前景的胰液惡性腫瘤標(biāo)志物，利用免疫組化法研究發(fā)現(xiàn)，對胰腺管狀腫瘤，hTERT在胰液中表達(dá)率為84%，顯著高于腫瘤組織中的表達(dá)率（62%）；對胰腺胰管內(nèi)乳頭狀腺瘤，其在胰液和腫瘤組織中的表達(dá)率分別為88%及22%；對胰腺良、惡性疾病鑒別的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率達(dá)到85.1%、82.1%及84.3%，如果與細(xì)胞***合，其檢測的敏感性和準(zhǔn)確率可達(dá)到92.0%、87.8%。

　　另外，胰液中MicroRNA miR-155、人主要穹窿蛋白（major vault protein，MVP）、14-3-3δ-鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白A4（14-3-3sigma，annexin A4）及S100A10、胰腺分泌性蛋白酶抑制劑（pancreatic secretory trypsin inhibitor，PSTI）、組織因子通道抑制劑（tissue factor pathway ihibitor 2，TFPI-2）、分泌型凋亡相關(guān)蛋白2（secreted apoptosis related protein 2，SARP2）等檢測均有可能找到新的胰腺腫瘤標(biāo)志物。內(nèi)鏡下收集胰管灌洗液可以進(jìn)一步提高各種標(biāo)志物檢測的敏感性。

　　1.6　內(nèi)鏡下胰管內(nèi)黏膜活檢

　　內(nèi)鏡下胰管內(nèi)黏膜活檢可以通過十二指腸鏡、EUS或者經(jīng)口胰管鏡（peroral pancreatoscopy）檢查。特別是經(jīng)口胰管鏡檢查，雖然早先有資料顯示，對于直徑大于3mm的息肉樣腫瘤經(jīng)口胰管鏡檢出率為67%，不及EUS及IDUS的檢出率（分別92%、），但是其可以在直視下取得主胰管或者擴張的胰管分支內(nèi)可疑組織進(jìn)行活檢，顯著提高病灶的確診率，是當(dāng)前明確不明原因胰管狹窄的重要的輔助檢查。另外，利用胰管鏡也可以進(jìn)行鏡下治療，如胰管結(jié)石的取出等。為能觀察乳頭開口不大、胰管無擴張的胰管內(nèi)的病變，在血管內(nèi)鏡的基礎(chǔ)上研制出直徑為1mm以下的經(jīng)口微細(xì)胰管鏡，經(jīng)口微細(xì)胰管鏡對小胰腺癌有重要診斷價值，小胰腺癌的鏡下表現(xiàn)為表面凹凸不平、發(fā)赤、隆起、易出血或糜爛。經(jīng)口微細(xì)胰管鏡一般無插管困難，但耐用性差，易折損。另外，當(dāng)胰管高度擴張時接物鏡和胰管壁距離較近，加上光線不足或黏液的影響，往往觀察困難。為此，近試制出外徑為1.2mm，內(nèi)鏡頂端帶有氣囊的胰管鏡，以便于觀察胰管病變。

　　1.7　光學(xué)相干體層攝影術(shù)（optical coherence tomography，OCT）

　　OCT是一種高分辨率的、橫斷面的、可顯示組織深層次微觀結(jié)構(gòu)的光學(xué)顯像模式，它利用紅外線而不是普通的超聲，分辨率是高頻超聲波的10～25倍（可達(dá)到10μm），穿透的深度為1～3mm，主要與組織結(jié)構(gòu)、探頭距震源深度及施加在組織表面的壓力有關(guān)。可以精確分辨胃腸道管壁的多層結(jié)構(gòu)，如固有層、黏膜肌層、部分黏膜下層。十二指腸鏡下操作OCT可提高胰管上皮改變診斷的準(zhǔn)確性，有利于胰管良、惡性病變的鑒別。據(jù)Testoni等利用離體的胰管做OCT顯示，其鑒別胰腺癌和正常組織的敏感性、特異性分別為78.6%、88.9%，而53.3%的胰管炎性及不典型增生病變顯像類似于正常胰腺。因而認(rèn)為OCT可以鑒別主胰管瘤性和非瘤性病灶，但對于非瘤性病灶，OCT有半數(shù)的病例不能區(qū)分。

　　2　內(nèi)鏡在胰腺癌治療中的價值

　　2.1　內(nèi)鏡下支架置入術(shù)

　　2.1.1　內(nèi)鏡下胰管支架置入術(shù)

　　90%胰腺癌起源于導(dǎo)管上皮，壓迫或阻塞胰管可引起劇烈的梗阻性疼痛。置入胰管支架后，60%病例疼痛完全緩解，20%～50%病例可減少止痛劑用量。胰管支架置放的主要指征：①主胰管狹窄伴逆行性擴張并有與進(jìn)食相關(guān)的梗阻性疼痛；②腔內(nèi)近程放射治療前；③因內(nèi)鏡下操作如胰管造影、胰管活檢術(shù)繼發(fā)的胰管感染。Tham等對10例胰腺癌致胰管梗阻和上腹疼痛的患者分別置放5Fr或7Fr支架，未發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥，其中5例疼痛完全緩解，2例明顯減輕，有效率達(dá)70%，3例無改善者是慢性疼痛而非梗阻所致。然而對于胰管支架，近期也有不同的觀點。Harada等對116例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液癌鏡下收集胰液及ERCP后分為胰管支架置入組和無支架置入組，發(fā)現(xiàn)胰管支架置入組ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率高達(dá)12.7%，特別是對于男性患者和主胰管直徑較小的患者，更是高達(dá)13%和21%。所以對胰管支架的置放應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。

　　2.1.2　內(nèi)鏡下膽管支架置入術(shù)或鼻膽管引流術(shù)

　　胰腺癌好發(fā)于是胰頭部，隨著腫瘤的增大，除了堵塞胰管外，常常堵塞膽總管，導(dǎo)致膽囊增大、黃疸、肝功能損害、搔癢等。

　　對于不能手術(shù)切除的胰腺癌，置入膽總管支架無疑是減輕黃疸的好辦法。如果預(yù)計患者生存期可超過3個月，置入自膨式金屬支架（self-expandable me[x]tal stents，SEMS），否則，建議置入塑料支架。十二指腸鏡下先行ERCP，然后置入SEMS，已經(jīng)顯示出顯著療效，其成功率高，引流效果好，可顯著延患者生存期。然而對于因十二指腸狹窄、肝空腸吻合術(shù)等原因使得十二指腸鏡不能到達(dá)乳頭開口的患者，EUS引導(dǎo)下經(jīng)肝臟順行置入SEMS無疑是一種很好的選擇。Nguyen-Tang等對13例這類患者置入支架并隨訪9.2個月，手術(shù)成功率為，所有患者黃疸消退，膽紅素恢復(fù)正常，沒有嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。除了置入膽道支架做內(nèi)引流外，在十二指腸鏡或者EUS引導(dǎo)下也可以置入鼻膽管進(jìn)行外引流。但現(xiàn)在有研究認(rèn)為，對于準(zhǔn)備行胰十二指腸切除術(shù)的患者術(shù)前行常規(guī)膽汁引流并不合理，一項病例對照試驗顯示，術(shù)前行常規(guī)膽汁引流增加了支架相關(guān)并發(fā)癥，延遲了手術(shù)時間，增加了術(shù)中輸血量，術(shù)后切口感染、腹腔膿腫等并發(fā)癥增多，且使膽汁感染幾率增加。

　　2.1.3　內(nèi)鏡下十二指腸支架置入術(shù)

　　胰腺癌患者由于腫瘤浸潤而發(fā)生十二指腸梗阻，后者常成為晚期胰腺癌的突出癥狀和主要致死原因。1994年Strecker等首先將

SEMS用于解除惡性十二指腸梗阻并獲得成功。此后，相繼有此方面的報道。目前，關(guān)于十二指腸支架的應(yīng)用尚存在分歧，仍有不少

學(xué)者認(rèn)為緩解消化道梗阻應(yīng)外科轉(zhuǎn)流手術(shù)，但是晚期胰腺癌患者多數(shù)因腫瘤消耗極度虛弱而不能耐受手術(shù)，而置放十二指腸支

架無需對狹窄部位先行擴張術(shù)，且操作簡便、安全、創(chuàng)傷小，為晚期胰腺癌患者提供了行之有效的治療。Espinel等報道對6例因腫

瘤致消化道梗阻患者置放十二指腸支架，成功率為，患者術(shù)后24h均恢復(fù)進(jìn)食，平均住院時間2.5d，未發(fā)生并發(fā)癥，再無梗阻，

平均生存時間為9個月。

　　2.2　內(nèi)鏡下放射性粒子植入

　　對于不能手術(shù)的胰腺癌，置入膽管或者胰管支架固然可以減輕患者癥狀，延長生存期，然而對于腫瘤本身并沒有得到治療。放射性粒子組織間植入治療胰腺癌是一種選擇，國外已經(jīng)開展近30年。碘-125（125I）的半衰期為60d，射線的劑量小，對周圍正常組織幾乎沒有損害。Holm等報道7例患者經(jīng)超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮植入125I粒子，術(shù)后無一例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。Peretz等用125I治療98例胰腺癌，反應(yīng)率為45%，疼痛緩解率為65%，中位生存期為7個月，其中T1N0組中位生存期為18.5個月。王俊杰等對13例無法切除的胰腺癌患者進(jìn)行125I植入，患者術(shù)后生活質(zhì)量改善，近期效果明顯，其中1例患者生存期長達(dá)18個月，沒有任何轉(zhuǎn)移征象，2個月后復(fù)查CT，腫瘤全部消失。金震東等利用EUS引導(dǎo)植入放射性125I粒子，10例患者術(shù)后3d均感疼痛緩解，1個月后有7例病情緩解，無嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。之后Jin等將放射性125I粒子聯(lián)合化療治療不能手術(shù)胰腺癌，顯示近期可緩解疼痛，然而長期療效沒有明顯差異。近期Liu等嘗試對胰頭癌患者行EUS引導(dǎo)下植入攜帶放射性125I粒子的支架，納入11例患者中，72.7%的患者病情穩(wěn)定，27.3%的患者病情進(jìn)展，中位生存期達(dá)到150d，沒有出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥。由于這種支架既可以解除梗阻，又可以治療腫瘤，有可能成為不能手術(shù)患者的較好選擇。由于125I的半衰期長，計量率較低，難以控制倍增時間較短的腫瘤等，有學(xué)者正在進(jìn)行放射性103Pb治療胰腺癌的研究。

　　2.3　內(nèi)鏡下腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)（celiac plexus neurolysis，CPN）

　　70%～80%的胰腺癌患者在診斷時即伴有疼痛，到晚期90%的患者可出現(xiàn)疼痛，常規(guī)的藥物治療有成癮、便秘、免疫力降低等副作用。目前研究證實，EUS引導(dǎo)下行CPN能有效地減輕胰腺癌相關(guān)的疼痛。Wiersema等選取30例腹腔內(nèi)腫瘤患者（其中胰腺癌患者25例），對其行EUS引導(dǎo)下CPN后評估其鎮(zhèn)痛作用，CPN后的第2、4、8和12周，79%～88%患者的疼痛得到緩解。Gunaratnam等對58例腫瘤無法切除的胰腺癌患者行EUS引導(dǎo)下CPN，術(shù)后隨訪6個月，78%的患者疼痛有所緩解，但鎮(zhèn)痛藥用量并未發(fā)生明顯變化。另外在CPN后的3周內(nèi)，14%的患者接受以吉西他濱為主的化療，17%的患者接受放療和以5-氟尿嘧啶為主的化療相結(jié)合的治療，結(jié)果顯示，在CPN后接受輔助治療的患者疼痛緩解情況明顯優(yōu)于未接受輔助治療的患者，而常規(guī)化學(xué)和（或）物理治療并不能夠進(jìn)一步緩解疼痛。

　　3　小結(jié)

　　總之，與CT、MRI等影像學(xué)相比，消化內(nèi)鏡特別是EUS引導(dǎo)下開展的細(xì)針穿刺檢查、經(jīng)口胰管鏡、IDUS對于胰腺癌的早期診斷更有價值。EUS有助于胰腺癌的分期。胰液中腫瘤標(biāo)志物雖然研究較多，但單個標(biāo)志物的診斷特異性有限，目前傾向于多個指標(biāo)相結(jié)合，主要用于胰腺癌的篩查。新的敏感性、特異性均較高的胰液腫瘤標(biāo)志物和基因產(chǎn)物有待于進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。早期胰腺癌主張早期手術(shù)。內(nèi)鏡治療對于不能手術(shù)的晚期胰腺癌，可以解除膽胰管梗阻、緩解疼痛，改善肝功能、進(jìn)食狀況，延長生存期，提高生存質(zhì)量。結(jié)合超聲下瘤體植入放射性粒子或者胰管里放射治療對腫瘤也可進(jìn)行治療。