科學(xué)家揭示真菌致病的關(guān)鍵機(jī)理

在細(xì)菌的世界里，真菌通常缺乏病毒或細(xì)菌的天賦。對(duì)擁有正常的、健康的免疫系統(tǒng)的人們來(lái)說(shuō)，真菌很少會(huì)表現(xiàn)它們自己。其實(shí)，人類的頭發(fā)和皮膚上攜帶著大量的真菌，甚至每次呼吸都會(huì)帶出一片無(wú)形的真菌孢子云團(tuán)。雖然許多其它微生物樂(lè)于讓宿主因感染它們得病或死亡而茍延殘喘，但真菌卻往往愿意癡心地等待它的主人死于其他原因而不是自己之手。

　　事實(shí)上，在整個(gè)文明史中，大多數(shù)真菌成了人類的朋友，它們慷慨地為人類提供面包和啤酒，回收垃圾，讓植物從土壤中汲取營(yíng)養(yǎng)?？茖W(xué)家估計(jì)，在地球上大約生活著150萬(wàn)種真菌，但只有少數(shù)會(huì)禍害人類的健康。

　　但問(wèn)題是，一旦少數(shù)害群之馬真的“起了歹心”，那它們就會(huì)反目成仇，致人于死命。例如，在嚴(yán)重感染曲霉屬真菌的病人中，有一半的人將一命嗚呼。醫(yī)院中常見(jiàn)的念珠菌感染的死亡率據(jù)報(bào)告也是相當(dāng)高的，雖然具體數(shù)字很難獲取，但報(bào)告顯示真菌感染率在整體上具有上升的趨勢(shì)。近，醫(yī)生們也開始對(duì)一度罕見(jiàn)的隱球菌感染在西北太平洋地區(qū)的擴(kuò)散表現(xiàn)得憂心忡忡。

　　是什么將真菌伙伴轉(zhuǎn)變成了病原體，這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)困擾了研究人員一個(gè)多世紀(jì)。然而，直到近，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)了支配真菌如何運(yùn)作、并將正常情況下平和的真菌轉(zhuǎn)變成人類敵人的一些關(guān)鍵原理。在試圖破譯微生物和人類宿主之間分子對(duì)話的過(guò)程中，真菌研究者還發(fā)現(xiàn)了人體免疫系統(tǒng)的一些令人吃驚的秘密。

　　不吃腐肉的“禿鷲”會(huì)害人

　　自2004年白色念珠菌的完整基因草圖發(fā)表以來(lái)，研究人員已編目了十余種致病真菌的基因組。這些基因組研究可能會(huì)很快揭示出真菌是如何在人體中生存的，并幫助研究人員提出新的方法來(lái)消滅這些病菌?？茖W(xué)家近還發(fā)現(xiàn)了人類免疫細(xì)胞中會(huì)對(duì)真菌和其他入侵者發(fā)出警報(bào)的分子家族，以及真菌躲避這些細(xì)胞的機(jī)制。

　　總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果可能很快就會(huì)解決真菌感染治療中具挑戰(zhàn)性的一個(gè)問(wèn)題，即如何讓你擺脫這個(gè)人類親密接觸者的騷擾。

　　在過(guò)去的生物學(xué)歸類中，真菌往往與植物混為一談，大概就是因?yàn)檫@兩種形式的生命都可以萌芽于污濁的環(huán)境。今天，真菌已被自成一體，擁有自己的王國(guó)，在漆黑的海洋深處、南極零度以下的冰雪層下、冰箱里被遺忘的蘋果中都能找到它的影蹤。

　　真菌包括霉菌、酵母、蘑菇及其他不從葉綠素和光獲取能量的生長(zhǎng)物。許多真菌依靠散布微小的孢子來(lái)繁殖，每一個(gè)孢子都有傳播的本領(lǐng)。即便你看不到真菌的倩影，它們每天也都和你朝夕相處。2005年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，光在你的枕頭上就依偎著大約一百萬(wàn)個(gè)真菌孢子。

　　真菌是生態(tài)系統(tǒng)的“禿鷲”，通常都喜愛(ài)即將或已死亡的食物。例如，曲霉屬真菌通常會(huì)逡巡在腐爛的樹葉和堆肥周圍，盡享一頓腐爛物大餐。但有的時(shí)候，當(dāng)條件成熟時(shí)，某種真菌也會(huì)開始發(fā)芽，而此時(shí)它的主人卻依然生機(jī)勃勃。這件事如果發(fā)生在人身上，通常就會(huì)給人帶來(lái)不小的麻煩，如皮膚和指甲感染等，但這還不至于要了你的命。

　　研究人員表示，大多數(shù)真菌病原體是相當(dāng)“懦弱”的，它們通常不會(huì)在擁有正常免疫系統(tǒng)的宿主身上引發(fā)疾病。

　　但總有些人擁有不那么正常的免疫系統(tǒng)。大多數(shù)這樣的患者都因罹患艾滋病或癌癥、進(jìn)行過(guò)器官移植或是藥物治療而使身體變得不再擁有強(qiáng)大的抵抗能力，此時(shí)真菌感染就會(huì)將這些患者陷于死地。越來(lái)越多的此類病人往往使用高劑量的抗生素，以防止其他感染，這從根本上改變了身體的自然生態(tài)，從而使那些非自然的真菌得以滋長(zhǎng)，接管了身體。還有很多的患者同時(shí)還會(huì)經(jīng)歷插入醫(yī)用導(dǎo)管或其他醫(yī)療器械等醫(yī)療程序，這也會(huì)打破人體正常的免疫屏障。

　　念珠菌病雖然在上一代前比較少見(jiàn)，但這種得自念珠菌屬真菌（通常存活于皮膚上）的血液感染癥已成為第四大常見(jiàn)的感染癥。雖然沒(méi)有對(duì)曲霉屬真菌引發(fā)的感染進(jìn)行過(guò)仔細(xì)跟蹤，但研究表明，在20世紀(jì)80年代和90年代期間因曲霉屬真菌感染而死亡的人數(shù)翻了兩番。

　　與人太親密使治療難下手

　　治療真菌感染的藥物開發(fā)工作一直難以取得進(jìn)展，因?yàn)檎婢c人類共享許多特性，從進(jìn)化的角度來(lái)看，真菌比任何其他形式的生命更接近動(dòng)物王國(guó)。如果你把蘑菇放在你的比薩上，蘑菇和你之間就會(huì)擁有比番茄醬更多的共同點(diǎn)。同樣地，真菌與人類之間的密切關(guān)系也更甚于病毒和細(xì)菌，這使得抗擊真菌感染成了一個(gè)棘手的課題。

　　與其他種類的細(xì)菌不同的是，無(wú)論真菌還是人都是真核生物。他們的共性是，其細(xì)胞都有一個(gè)細(xì)胞核，而細(xì)胞核都有自己的細(xì)胞膜。事實(shí)上，由于真菌細(xì)胞與動(dòng)物細(xì)胞太像了，因此關(guān)于人類生命的很多基本知識(shí)，都是從對(duì)面包師所用的酵母所進(jìn)行的研究中收集來(lái)的。

　　為了對(duì)抗感染，抗菌藥物往往會(huì)利用入侵生物體細(xì)胞和人體細(xì)胞之間的一些分子差異。但是，在真菌治療過(guò)程中，人體組織更可能發(fā)現(xiàn)將自己推入了火坑之中。雖然越來(lái)越多的現(xiàn)代抗真菌藥物與其“前輩”相比要溫和些，但得到廣泛使用的抗真菌劑——兩性霉素B卻是以劇毒聞名天下。

　　美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的布魯斯·克萊因說(shuō)，“當(dāng)我們進(jìn)化得如此相似時(shí)，我們就很難獲得僅針對(duì)真菌的藥物”。治療細(xì)菌感染的藥物往往瞄準(zhǔn)的是細(xì)菌細(xì)胞膜內(nèi)的分子。但是，如果藥物對(duì)真菌膜展開攻擊，治療過(guò)程也往往會(huì)傷到人體細(xì)胞。

　　先天免疫是抗真菌先遣隊(duì)

　　但是，人體和霉菌之間還是有區(qū)別的。值得注意的是，真菌細(xì)胞將它們自己遮蔽在一個(gè)堅(jiān)硬的外壁中，以抵御濕度和溫度的突然變化。

　　真菌細(xì)胞壁正是人類與真菌的主要不同之處。美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的斯圖爾特·列維茨認(rèn)為，細(xì)胞壁雖然保護(hù)真菌免受外界環(huán)境的侵?jǐn)_，但它也可成為其致命的弱點(diǎn)。

　　至少對(duì)免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，真菌細(xì)胞壁的重要的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)是稱為β-葡聚糖的大葡萄糖分子。近年來(lái)，研究人員已著手編制一份可識(shí)別真菌β-葡聚糖分子并與之反應(yīng)的人體免疫細(xì)胞表面受體分子的細(xì)目清單。受體扮演著門衛(wèi)的角色，將細(xì)胞的外部與其內(nèi)部運(yùn)作聯(lián)系在一起。通過(guò)檢查這些受體，研究人員即可“竊聽(tīng)”人體與真菌之間的分子串?dāng)_。

　　研究發(fā)現(xiàn)，真菌剛進(jìn)入人體時(shí)，防御力量主要依賴于“先天免疫”，常規(guī)上，這個(gè)如鳥槍般的免疫反應(yīng)可征募某些類型的白血細(xì)胞發(fā)現(xiàn)和摧毀入侵者。“適應(yīng)性免疫”則是另一類免疫，需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能施展拳腳，過(guò)程涉及專門對(duì)抗感染的白血球細(xì)胞（T細(xì)胞），并針對(duì)特定目標(biāo)產(chǎn)生抗體以提供長(zhǎng)期防護(hù)。

　　雖然人類產(chǎn)生大量的抗真菌抗體，但先天免疫被認(rèn)為是對(duì)真菌發(fā)起攻擊的先遣隊(duì)。這個(gè)基本的防御機(jī)制在整個(gè)動(dòng)物王國(guó)均可發(fā)現(xiàn)，甚至連馬蹄蟹都使用先天免疫能力保護(hù)自己免受真菌的侵襲。

　　科學(xué)家們推測(cè)，一個(gè)理性的真菌不會(huì)像其他微生物那樣給人類帶來(lái)如此多的疾病，因?yàn)?ldquo;我們的先天免疫力進(jìn)化得非常非常之好，因此人體能夠識(shí)別真菌，并以各種不同的機(jī)制對(duì)真菌做出反應(yīng)”。由此帶來(lái)的結(jié)果是，真菌并沒(méi)有進(jìn)化成像細(xì)菌、寄生蟲和病毒那樣顯著的人類病原體。而植物就沒(méi)有這么幸運(yùn)，盡管植物和真菌具有長(zhǎng)期和密切的互動(dòng)關(guān)系，但真菌是顯著的植物病原體，每年毀掉的世界收成占到了百分之十左右。

　　遺傳缺陷讓真菌有機(jī)可乘

　　在識(shí)別真菌的蛋白質(zhì)中重要的一類是Toll樣受體，之所以如此命名，是因?yàn)樗鼈冾愃朴谝粋€(gè)被稱為Toll的果蠅分子。作為受體，它們會(huì)在遭遇來(lái)自真菌和細(xì)菌的蛋白時(shí)開啟，并關(guān)閉細(xì)胞內(nèi)的其他反應(yīng)。一個(gè)法國(guó)研究小組1996年在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表報(bào)告稱，Toll受體基因發(fā)生突變的果蠅會(huì)異常容易地感染曲霉屬真菌。在人類白血細(xì)胞中，尤其是兩個(gè)Toll樣受體——TLR2和TLR4似乎就卷入了身體與真菌的鏖戰(zhàn)之中。

　　2008年，美國(guó)弗雷德哈欽森癌癥研究中心的科學(xué)家在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)研究成果證明，TLR4具有抗真菌的作用。研究人員對(duì)接受骨髓移植后又發(fā)生曲霉屬真菌感染的患者進(jìn)行了研究分析。在一般情況下，約10%到15%的移植患者會(huì)發(fā)展成危及生命的曲菌病，但現(xiàn)在尚不清楚為什么其他85%至90%的患者能逃過(guò)此劫。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，一個(gè)遺傳基因引發(fā)了已病者體內(nèi)的TLR4發(fā)生故障?？茖W(xué)家們認(rèn)為，如果沒(méi)有一個(gè)正常的TLR4，這些患者的免疫反應(yīng)或許就已被削弱。對(duì)造血干細(xì)胞捐贈(zèng)者的此一突變進(jìn)行基因檢測(cè)，或許有一天就能確定哪些患者在移植后需要特別的照顧或注意。

　　《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》去年發(fā)表的兩份研究報(bào)告也描述了遺傳缺陷會(huì)導(dǎo)致真菌疾病易感性的增加，證實(shí)其他受體在真菌防護(hù)中的作用。其中一個(gè)便是dectin-1，dectin-1于2001年被確認(rèn)為真菌防御的關(guān)鍵因素。Dectin-1伙同TLR受體可制造出既能攻擊真菌又能部署其他白血細(xì)胞協(xié)助抵抗感染的物質(zhì)。

　　去年10月，一個(gè)國(guó)際研究小組對(duì)一個(gè)特殊家族進(jìn)行了遺傳學(xué)研究。在該家族中，其他方面均為健康的婦女似乎特別容易在陰道、手指和腳趾部位發(fā)生慢性念珠菌感染。研究人員發(fā)現(xiàn)，是一種遺傳性基因改變導(dǎo)致了dectin-1缺陷。

　　第二個(gè)研究小組則調(diào)查了另一個(gè)家族，該家族的成員容易周期性感染念珠菌，有時(shí)甚至是致命的。英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院主導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，另外一種遺傳突變也可使一個(gè)人更易遭受真菌感染的侵害。當(dāng)dectin-1檢測(cè)到真菌時(shí)，它會(huì)激起一個(gè)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，將免疫細(xì)胞設(shè)置在戰(zhàn)斗模式。研究人員發(fā)現(xiàn)，突變會(huì)干擾該鏈中的一個(gè)環(huán)節(jié)，也就是一個(gè)被稱為CARD9的分子。在這種情況下，dectin-1雖然被正確觸發(fā)，但該機(jī)制堵塞了之后更遠(yuǎn)的路線。

　　雖然這樣和那樣的發(fā)現(xiàn)為理解免疫系統(tǒng)如何工作帶來(lái)了新的認(rèn)識(shí)，但人們對(duì)于人體究竟如何處理與真菌關(guān)系等更多問(wèn)題仍是云里霧里。令科學(xué)家揪心的問(wèn)題則是，與宿主細(xì)胞關(guān)系如此緊密的這些生物體是如何做到在不觸發(fā)警報(bào)的情形下生存和繁衍的。

　　真菌披著“隱形斗篷”

　　于是，研究人員將研究重點(diǎn)主要放在了會(huì)引發(fā)肺部感染的組織胞漿上。這類真菌孢子生長(zhǎng)在被稱為巨噬細(xì)胞的白血細(xì)胞內(nèi)。巨噬細(xì)胞是一種先天免疫細(xì)胞，負(fù)責(zé)摧毀像真菌這樣的入侵微生物。

　　雖然組織胞漿使用的隱形策略在很大程度上依然是一個(gè)謎團(tuán)，但科學(xué)家近報(bào)告說(shuō)，曲霉屬真菌也許能躲開免疫系統(tǒng)，它從哈利波特那里借來(lái)了工具：隱形斗篷。

　　雖然人體吸入的每立方米空氣中可能包含一千個(gè)甚或更多的曲霉屬真菌孢子，但免疫系統(tǒng)似乎都不會(huì)察覺(jué)到。科學(xué)家們一直不清楚這到底是為什么。終于，在2009年8月的《自然》雜志上，法國(guó)巴斯德研究院的研究人員給出了一個(gè)解釋：人體的免疫系統(tǒng)無(wú)法對(duì)孢子作出反應(yīng)，是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)根本不知道它們的存在。通常情況下，孢子外層覆有一層小纖維茸，也稱為“棒形層”。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)纖維本身并不刺激免疫系統(tǒng)。然而，當(dāng)研究人員從細(xì)胞外層去除這些纖維茸時(shí)，裸露的孢子激起了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。

　　由此看來(lái)，棒形層可能允許真菌孢子隱藏在體內(nèi)，一直等到有利于發(fā)芽（如死亡）的條件出現(xiàn)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)曲霉屬真菌孢子開始生長(zhǎng)時(shí)，外覆層會(huì)瓦解，免疫系統(tǒng)此時(shí)就開始發(fā)威。

　　不要小瞧任何一種真菌

　　科學(xué)家們近還發(fā)現(xiàn)某些真菌還有其他的誘騙技巧。在今年3月18日的《自然》雜志上，研究人員揭示，一種能夠攻擊植物的真菌屬成員可彼此傳遞基因，而這種橫向傳遞能力被認(rèn)為幾乎只可發(fā)生在細(xì)菌中。這一發(fā)現(xiàn)意味著，能夠?qū)λ幬锂a(chǎn)生基因抗性的真菌在理論上可與鄰近生物體共享此一秘密。

　　更令研究人員震驚的是，這些真菌交換基因簡(jiǎn)直輕而易舉。研究人員只是把不同的真菌基因樣本并排放在培養(yǎng)皿中一起培養(yǎng)，就跟蹤到了基因的轉(zhuǎn)移。這跟大自然中發(fā)生的情形沒(méi)有太大不同。

　　雖然沒(méi)有人知道是否還有其他真菌也能如此輕易地共享基因，但此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了絕不應(yīng)低估任何一種真菌的思想。為了成功地征服感染，下一代療法必須做到一次擊中多個(gè)目標(biāo)。

　　有研究人員將目前的真菌治療方法比作上世紀(jì)60年代和70年代的癌癥療法，那時(shí)大部分癌癥療法的設(shè)計(jì)將快速增長(zhǎng)的細(xì)胞而不是特定的癌細(xì)胞作為靶標(biāo)。今天，醫(yī)生擁有的很多藥物可集中火力攻擊惡性腫瘤細(xì)胞的特殊缺陷，藥物雞尾酒處方也可使幾種癌癥機(jī)制同時(shí)失效。真菌感染似乎有類似的復(fù)雜性，包括共享非靶標(biāo)細(xì)胞的特性等，因而也將需要同樣復(fù)雜的治療方案。