中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的診斷及治療新進(jìn)展

作者：李元媛　秘營昌

作者單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院, 北京100001

【關(guān)鍵詞】  白血病

　　急性白血病在起病時(shí)較少合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白血病，但是如果沒有有效的防治措施，不但CNS復(fù)發(fā)率高，而且預(yù)后差。隨著診斷治療水平的提高，治療方案的不斷改進(jìn)，急性白血病的血液學(xué)緩解率（CR）提高，無事件生存率（EFS）延長，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的復(fù)發(fā)率相對增加，如何預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）越來越受到重視。由于白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)在兒童中更為常見，CNSL的研究早由兒童治療組開始，并且相繼做了大量相關(guān)的臨床試驗(yàn)，成人的診斷及治療選擇參照兒童標(biāo)準(zhǔn)。目前對于CNS白血病有效的防治方法主要是顱腦放療、鞘內(nèi)注射化療藥和全身化療。由于顱腦放療的遠(yuǎn)期副作用明顯，在大多預(yù)防治療方案中力求減少放療劑量。對于不同危險(xiǎn)層次的患者采取不同的預(yù)防措施，一定程度上避免了治療不足和過度治療，取得了較好的總體療效。CNS復(fù)發(fā)后的病人大多采用含有顱腦放療的治療方案，三氧化二砷可能成為治療急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）CNS復(fù)發(fā)的新的選擇。

　　1CNS白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　1.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　按照CCG（Children′s Cancer Study Group）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，有白血病或淋巴瘤基礎(chǔ)疾病的患者腦脊液離心后原始細(xì)胞>5/ μl，有脊髓麻痹癥狀，或者存在顱腦及脊髓的占位即可診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

　　1.2腦脊液細(xì)胞成分與診斷及預(yù)后的關(guān)系

　　St Jude兒童醫(yī)院［2］對患者腦脊液離心后的狀況分類為以下幾種：(1) CNS1：未見原始細(xì)胞; (2) CNS2：可見原始細(xì)胞，但＜5/ μl；(3) CNS3：原始細(xì)胞數(shù)≥ 5/ μl；(4)TLP（-）：紅細(xì)胞>10/L，未見原始細(xì)胞；(5)TLP（+）：紅細(xì)胞>10/L，且可見原始細(xì)胞。CNS3是診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的有力依據(jù)；關(guān)于CNS2，尚不能達(dá)到CNSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)人認(rèn)為腦脊液中只要出現(xiàn)原始細(xì)胞，即使細(xì)胞數(shù)少于5/ μl，也提示CNS復(fù)發(fā)幾率大［3］。Pui  ［4］對CNS2的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，具有更多的危險(xiǎn)因素，CNS復(fù)發(fā)率也明顯高于CNS1組。普遍認(rèn)為TLP（+）與創(chuàng)傷造成的腦脊液污染相關(guān)，有關(guān)研究證實(shí)了TLP（+）患者的CNS復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后也較差［5］。但是CNS2和TLP（+）患者的預(yù)后仍然區(qū)別于CNS3，并不能診斷為CNSL。St Jude 兒童醫(yī)院［2］在XIIIB的研究中，對CNS2和TLP（+）患者給予了更加頻繁的鞘注，CNS3患者還接受了顱腦放療。結(jié)果顯示CNS1、CNS2、TLP（－）和TLP（+）的5年無事件生存率（EFS）無差別，只有CNS3的EFS較低。

　　2CNS白血病發(fā)病率

　　由于淋巴細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲性，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）更易出現(xiàn)CNS侵犯，Hill 等［6］報(bào)道初診的兒童ALL患者合并CNS侵犯的發(fā)生率為3%～5%，如果不采取預(yù)防措施，復(fù)發(fā)率可達(dá)到30%～40%。成人ALL初診時(shí)CNS發(fā)病率與兒童相似，但是由于治療效果差，骨髓復(fù)發(fā)率高，所以CNS的復(fù)發(fā)率相對較低。急性髓系白血?。ˋML）總體較少侵犯CNS，但是單核細(xì)胞亞型出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的可能性偏高［7］，亦有人作過比較，單核細(xì)胞亞型的患兒的CNS復(fù)發(fā)率達(dá)到26%，而其他類型的AML只有3%［1］。由于預(yù)防CNSL措施的采用，急性髓系白血病的CNS復(fù)發(fā)率已經(jīng)降至5%～10%［7］，急性淋巴細(xì)胞白血病的CNS復(fù)發(fā)率降至2%～10%。

　　3CNS白血病治療

　　顱腦放療、鞘內(nèi)注射化療藥物和大劑量化療是預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的有效措施，對于已經(jīng)出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的患者，以上3種治療仍然是有效的。由于各種治療都有相應(yīng)的副作用，許多患者雖然獲得較長生存期，但是生活質(zhì)量明顯下降，治療不足及過度治療都是有害的，對不同危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)采取不同的治療方案預(yù)防CNS復(fù)發(fā)，以取得更好的療效。

　　3.1顱腦放療Riccardi等［8］認(rèn)為顱腦放療可以直接殺傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，但也有解釋是放療可以增加血腦屏障（BBB）的通透性，有利于化療藥物通過而起到抗腫瘤作用。St Jude 兒童醫(yī)院的早期研究表明顱腦放療能夠有效預(yù)防CNS復(fù)發(fā)，并且認(rèn)為24 Gy的總劑量是足量、有效的。由于放療的后期副作用明顯，繼發(fā)腫瘤的發(fā)生率達(dá)到20%［2，9］，對內(nèi)分泌、神經(jīng)精神系統(tǒng)均有毒性作用［10］。而且有人認(rèn)為放療使病人的化療耐受性下降，并不改善終結(jié)局［1］。所以在很多研究中都力求減少放療劑量，甚至盡量不采用放療［6］。多個(gè)兒童及成人的臨床試驗(yàn)證明：對于沒有CNS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者不需放療，通過足夠劑量的全身化療和鞘注化療藥來預(yù)防CNS復(fù)發(fā)，不但不影響療效，而且減少了治療相關(guān)的副作用［2,11～13］。但是高?；颊呤欠裥枰邮芊暖熑杂袪幾h：BerlinFrankfurtMünster（BFM）治療機(jī)構(gòu)認(rèn)為高危組患者應(yīng)該接受放療，但是總劑量可以減少至12 Gy，同時(shí)需繼續(xù)全身化療，CNS3患者需要接受18 Gy的放療。但是St Jude兒童醫(yī)院在Study XIIIB的研究中認(rèn)為，即使有CNS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，甚至CNS3的患者在大劑量化療和鞘注化療藥物的保駕之下，也可以不需要放療。

　　3.2鞘注化療藥物大量的臨床實(shí)踐證明鞘注是安全有效的，只是頻率和和總劑量還沒有很明確。在UKALL XI的試驗(yàn)中顯示2次鞘注間隔8～12周都是相對安全的，但是如果間隔超過18周，患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)就會(huì)增多 ［6］ 。在藥物的選擇上，DCLSG (Dutch Childhood Leukemia Study Group)及CCG均發(fā)現(xiàn)化療方案中使用地塞米松效果優(yōu)于其他糖皮質(zhì)激素，原因是地塞米松有更加好的CNS通透性和腫瘤細(xì)胞殺傷力［11，12］。 CCG對1996～2000年多中心的2 030名患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別給予單獨(dú)MTX鞘注（ITMTX）和阿糖胞苷、琥珀酸氫化可的松、MTX三藥聯(lián)合鞘注（ITT）預(yù)防CNS復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示雖然ITT組的CNS復(fù)發(fā)率相對低，但由于其全身復(fù)發(fā)和睪丸復(fù)發(fā)率增加，終2組的EFS相當(dāng)。對于這一矛盾現(xiàn)象，有種解釋是：CNS復(fù)發(fā)并不是獨(dú)立出現(xiàn)的，而很可能是全身復(fù)發(fā)的表現(xiàn)，因?yàn)镃SF中出現(xiàn)原始細(xì)胞比骨髓復(fù)發(fā)更加容易被發(fā)現(xiàn)，而僅針對CNS的干預(yù)治療，比如鞘注阿糖胞苷其實(shí)是掩蓋了病情，復(fù)發(fā)的部位便從CNS轉(zhuǎn)到了骨髓，睪丸或其他髓外器官。ITT的不良作用可能在于影響了觀察者及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情而耽誤治療［11］。所以在鞘注同時(shí)必須給予全身化療，三聯(lián)鞘注化療藥時(shí)，全身化療劑量需要更大一些。在鞘注時(shí)機(jī)的選擇上，尚未達(dá)到統(tǒng)一，很多治療機(jī)構(gòu)在診斷時(shí)行腦脊液穿刺，同時(shí)鞘內(nèi)注射化療藥，以便根據(jù)腦脊液情況，對不同危險(xiǎn)分級給予相應(yīng)的治療［2］。但是有學(xué)者發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷在腦脊液穿刺中非常常見，發(fā)生率高達(dá)21%，而初治的患者中，這些創(chuàng)傷操作后的腦脊液離心后50%以上可以發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，TPL(+)的患者CNS復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后更差，提示由于操作引起的腦脊液污染很可能造成了醫(yī)源性的腫瘤細(xì)胞種植［5］。所以有人建議在治療達(dá)到完全緩解后再做腦脊液穿刺［14］。雖然TLP(+)患者可以通過增加鞘注次數(shù)和全身化療而得到較好的預(yù)后，創(chuàng)傷性的操作應(yīng)該盡量避免。因?yàn)閯?chuàng)傷不但造成了腦脊液的污染，創(chuàng)傷所致的血腫、碎片和蛛網(wǎng)膜下腔出血，還可以導(dǎo)致髓鞘塌陷，甚至有的創(chuàng)傷還能引起神經(jīng)精神障礙和脊索損傷。

　　3.3全身化療血腦屏障對大部分化療藥通透性差，但是靜脈注射大劑量MTX和阿糖胞苷可以通過血腦屏障，所以長期以來作為預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的有效治療。有研究發(fā)現(xiàn)靜脈MTX的使用雖然降低了血液學(xué)及睪丸復(fù)發(fā)率，但是對CNS復(fù)發(fā)的控制效果并不顯著，可能由于MTX用量偏小（0.5～1/m2），MTX在CSF的濃度只有血漿中的1%～3%［15］，這就意味著如果要達(dá)到1 μM的濃度，靜脈用量就需要達(dá)到5 g/m2［15］。加大MTX用量（5 g/m2）可能會(huì)提高療效，但是將與之同時(shí)出現(xiàn)更大的副作用。MTX除了化療時(shí)的副作用，還可以導(dǎo)致遠(yuǎn)期的神經(jīng)精神毒性，甚至腦?。?6］。所以有些學(xué)者建議靜脈MTX聯(lián)合鞘注MTX會(huì)取得更好的效果，有學(xué)者對多個(gè)不使用顱腦放療的預(yù)防治療進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用大劑量Arac的方案優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用大劑量MTX和鞘內(nèi)注射化療藥的方案，而且Arac的總劑量達(dá)到一定數(shù)量后才能取得更好的預(yù)防效果［17］。

　　3.4CNS復(fù)發(fā)的治療CNS復(fù)發(fā)可以獨(dú)立出現(xiàn)、和骨髓復(fù)發(fā)同時(shí)出現(xiàn)或者骨髓復(fù)發(fā)后出現(xiàn)。如果不及時(shí)調(diào)整治療方案，超過80% 的兒童患者很快出現(xiàn)全身復(fù)發(fā)甚至死亡。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，成人CNS復(fù)發(fā)的預(yù)后更差，5年生存率為0［3］。治療方案的選擇與預(yù)防方案相似：鞘內(nèi)注射化療藥、全身大劑量化療聯(lián)合應(yīng)用顱腦放療，另外自體和異體造血干細(xì)胞移植也作為可選的補(bǔ)救措施。雖然有人認(rèn)為顱腦放療不是必要的，但是大多治療中仍然將此作為選擇。兒童腫瘤組降低了放療的劑量，初次緩解時(shí)間< 18個(gè)月的患者接受24 Gy的頭顱放療和15 Gy的脊髓放療，而初次緩解時(shí)間較長的僅需要在再次誘導(dǎo)治療的前12個(gè)月顱腦放療18 Gy。雖然放療劑量減小，但是對于初次緩解時(shí)間>18個(gè)月的患者效果肯定，4年EFS生存率仍為77.7%。

　　3.5三氧化二砷的應(yīng)用由于AML的CNS復(fù)發(fā)率低，不建議對無癥狀的患者進(jìn)行診斷性穿刺，也不建議對大多數(shù)完全緩解的患者常規(guī)腦脊液穿刺（WBC>100×109/L及單核細(xì)胞亞型的患者除外）。近年來，全反式維甲酸（ATRA）在急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）的治療中廣泛使用，使得細(xì)胞因子分泌增多，增加的細(xì)胞黏附分子使白血病細(xì)胞易于穿過血腦屏障，CNS復(fù)發(fā)率出現(xiàn)了上升趨勢［18］。復(fù)發(fā)后的治療仍然以鞘注和全身化療作為。由于脈絡(luò)膜對重金屬有阻斷作用，三氧化二砷很難通過血腦屏障，但是近期香港Queen Mary Hospital在給一名孤立CNS復(fù)發(fā)的APL患者治療中應(yīng)用了三氧化二砷，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷的血腦屏障通透性很好，患者腦脊液中的三氧化二砷水平很高，對于這一現(xiàn)象的解釋可能是出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)后，血腦屏障對三氧化二砷的通透性增加［19］。這一發(fā)現(xiàn)對于APL患者CNS復(fù)發(fā)后的治療提供了新的提示，如果三氧化二砷能夠達(dá)到有效的治療目的，就可以取代顱腦放療和全身化療，減少治療相關(guān)副作用，延長生存期和提高生活質(zhì)量。

【參考文獻(xiàn)】
  　?。?］Pui CH, Dahl GV, Kalwinsky DK, et al. Central nervous system leukemia in children with acute nonlymphoblastic leukemia［J］.Blood,1985,66:10621067.

　?。?］Pui CH,Sandlund JT,Pei D,et al.Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children′s Research Hospital［J］. Blood, 2004,104:26902696.

　?。?］Surapaneni UR, Cortes JE, Thomas D, et al.Central nervous system relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia［J］.Cancer,2002,94:773779.

　?。?］Pui CH, Mahmoud HH, Rivera GK, et al. Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia,［J］.Blood ,1998,92:411415.

　　［5］KebelmannBetzing C,Seeger K,Wolf R,et al.Traumatic lumbar puncture at diagnosis and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia［J］. Blood,2001,98:34963497.

　?。?］Hill FGH, Richards S, Gibson B, et al. Successful treatment without cranial radiotherapy of children receiving intensified chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia:results of the riskstratified randomized central nervous system treatment trial MRC UKALL XI (ISRC TN 16757172)［J］. Br J Haematol,2004,124:3346.

　?。?］Chamberlain MC, Nolan C, Abrey LE, et al. Leukemic and lymphomatous meningitis: incidence, prognosis and treatment［J］.J Neuro Oncol, 2005,75:7183.

　?。?］Riccardi R, Riccardi A, Lasorella A, et al. Cranial irradiation and permeability of BloodBrainBarrier to cytosine arabinoside in children with acute leukemia［J］. Clinical Cancer Research,1998,4:6973.

　　［9］Loning L, Zimmermann M, Reiter A, et al. Secondary neoplasms subsequent to BerlinFrankfurtMunster therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood: significantly lower risk without cranial radiotherapy［J］. Blood,2000,95:27702775.

　?。?0］Hill JM, Kornblith AB, Jones D, et al. A Comparative study of the long term psychosocial functioning of childhood acute lymphoblastic leukemia survivors treated by intrathecal methotrexate with or without cranial radiation［J］.Cancer, 1998,82:208218.

　　［11］Matloub Y, Lindemulder S, Gaynon PS, et al. Intrathecal triple therapy decreases central nervous system relapse but fails to improve eventfree survival when compared with intrathecal methotrexate:results of the Children′s Cancer Group (CCG) 1952 study for standardrisk acute lymphoblastic leukemia, reported by the Children′s Oncology Group［J］.Blood,2006,108:11651173.

　?。?2］Kamps WA,Bokkerink JPM,Hahlen K,et al.Intensive treatment of children with Acute lymphoblastic leukemia according to ALLBFM86 without cranial radiotherapy: results of dutch childhood leukemia study group protocol ALL7 (19881991)［J］.Blood,1999,94:12261236.

　?。?3］Kamps WA, Bokkerink JPM, HakvoortCammel FGAJ, et al. BFMoriented treatment for children with acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation and treatment reduction for standard risk patients: results of DCLSG protocol ALL8(19911996)［J］ .Leukemia,2002,16:10991111.

　　［14］Cortes J, O′Brien SM, Pierce S, et al.The value of highdose systemic chemotherapy and intrathecal therapy for central nervous system prophylaxis in different risk groups of adult acute lymphoblastic leukemia［J］.Blood ,1995,86: 20912097.

　?。?5］Stark B, Sharo R, Rechavi G, et al. Effective preventive central nervous system therapy with extended triple intrathecal therapy and the modified ALLBFM 86 chemotherapy program in an enlarged nonhigh risk group of children and adolescents with nonbcell acute lymphoblastic leukemia［J］.Cancer, 2000,88:205216.

　?。?6］Reddick WE, Glass JO, Helton KJ, et al. Pevalence of Leukoencephalopathy in children treated for acute lymphoblastic leukemia with highdose methotrexate［J］.AJNR Am J Neuroradiol,2005,26:12631269.

　?。?7］Sancho JM, Ribera JM, Oriol A, et al. Central nervous system recurrence in adults with acute lymphoblastic leukemia,frequency and prognosis in 467 patients without cranial irradiation for prophylaxis［J］.Cancer ,2006,106:25402546.

　?。?8］Lee HY, Kim KM, Kang MH, et al. Concurrent craniospinal radiotherapy and intrathecal chemotherapy in patient with acute promyelocytic leukemia second relapsed in central nervous system (CNS) following allogeneic stem cell transplantation［J］. J Neuro Oncol,2006, 79: 7375.

　?。?9］Au WY, Tam S, Fong BM, et al. Elemental arsenic entered the cerebrospinal fluid during oral arsenic trioxide treatment of meningeal relapse of acute promyelocytic leukemia ［J］.Blood ,2006,107:30123013.