CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生物學(xué)特性及功能

【關(guān)鍵詞】  調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

　　對(duì)自身抗原產(chǎn)生免疫耐受是防止發(fā)生自身免疫病的關(guān)鍵。自1995年日本學(xué)者Sakaguchi等報(bào)道CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞以來(lái)，越來(lái)越多的研究證明這群T細(xì)胞在自身耐受的維持中發(fā)揮著重要的作用。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有以下特點(diǎn)：①自身免疫防御作用；②自然條件下是處于無(wú)能（Anergy）狀態(tài)；③抑制其他CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的生物活性；④抑制活性是抗原非特異性的；⑤抑制方法可能通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞間直接接觸，或經(jīng)分泌抑制性細(xì)胞因子發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)；⑥抑制作用與細(xì)胞表面CTLA4和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子家族相關(guān)基因（Glucocorticoidinduced tumor necrosis factor receptor familyrelated gene GITR）的表達(dá)密切相關(guān)［1，2］。然而CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生、分化發(fā)育以及其作用的確切機(jī)制還在進(jìn)一步發(fā)掘之中。

　　1  CD4+CD25+Treg細(xì)胞的發(fā)育機(jī)制和特性
   
　　CD4+CD25+Treg的分子標(biāo)志近年來(lái)已逐漸被識(shí)別。與CD4+CD25-T細(xì)胞相比，CD4+CD25+Treg組成性表達(dá)IL2αR（CD25）、IL2βR（CD122）、CTLA4（CD152）、GITR及高水平的CD44和中/低水平的CD45RB，50%表達(dá)HLADR、80%表達(dá)CD45，經(jīng)TCR激活后CTLA4表達(dá)增加［3］。正常外周血中，CD4+CD25+Treg占總CD4+T細(xì)胞的5%～10%。CD25既是CD4+CD25+Treg的特征性標(biāo)志，又是T細(xì)胞激活的標(biāo)志，因此，不能僅借助CD25將兩者鑒別開(kāi)來(lái)。

　　1.1  CD4+CD25+Treg細(xì)胞的發(fā)育機(jī)制  CD4+CD25+Treg細(xì)胞發(fā)育的確切機(jī)制尚不清楚，Rafal等［4］研究表明，CD4+CD25+Treg起源于胸腺，在CD4+T細(xì)胞胸腺的自然選擇過(guò)程中產(chǎn)生，其分化不依賴于陽(yáng)性選擇，而是由TCR與低密度MHCⅡ類肽復(fù)合物或胸腺內(nèi)皮細(xì)胞遞呈的外周自身肽間高親和力反應(yīng)所介導(dǎo)。Moldigilin等［5］認(rèn)為，胸腺細(xì)胞接觸胸腺內(nèi)皮細(xì)胞遞呈的自身抗原后分化為CD4+CD25+Treg。然而，Seddon等［6］認(rèn)為接觸自身抗原是維持而非選擇CD4+CD25+Treg所必需。盡管上述觀點(diǎn)存在一定的分歧，但他們都支持CD4+CD25+Treg作為一個(gè)獨(dú)立的調(diào)節(jié)性細(xì)胞亞群是在胸腺內(nèi)分化發(fā)育的。至于CD4+CD25+Treg在胸腺內(nèi)如何成熟以及多種自身肽MHCⅡ類肽復(fù)合物在其分化過(guò)程中確切的作用目前尚未明確。近的研究表明，CD4+CD25+Treg的分化發(fā)育受轉(zhuǎn)錄因子Foxp3調(diào)控，用攜帶Foxp3逆轉(zhuǎn)病毒載體向naive CD4+T細(xì)胞導(dǎo)入Foxp3則可實(shí)現(xiàn)后者向CD4+CD25+Treg轉(zhuǎn)化，說(shuō)明Foxp3可能是CD4+CD25+Treg發(fā)育和功能維持的重要調(diào)控基因［7］。

　　1.2  CD4+CD25+Treg細(xì)胞的特性  胸腺選擇使CD4+CD25+Treg細(xì)胞具有免疫無(wú)能性和免疫抑制性兩大功能特征。其免疫無(wú)能性表現(xiàn)為對(duì)IL2特異性抗原及抗原提呈細(xì)胞（APC）的刺激呈低反應(yīng)狀態(tài)，但是在高濃度IL2存在下通過(guò)TCR刺激，可使CD4+CD25+Treg細(xì)胞活化并增殖（但反應(yīng)強(qiáng)度遠(yuǎn)不及CD4+CD25T細(xì)胞）。這種獨(dú)特的無(wú)反應(yīng)特性將它和那些通過(guò)缺乏受刺激的抗原性刺激獲得抑制活性無(wú)反應(yīng)性或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞加以區(qū)分。后者一旦無(wú)能狀態(tài)被消除后永遠(yuǎn)無(wú)法自發(fā)恢復(fù)無(wú)反應(yīng)狀態(tài)。
   
　　CD4+CD25+Treg細(xì)胞的免疫抑制性表現(xiàn)在TCR介導(dǎo)的信號(hào)刺激活化后能夠抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的活化和增殖。經(jīng)TCR介導(dǎo)的信號(hào)刺激可以是用抗CD3單抗產(chǎn)生的多克隆的刺激；也可以是抗原特異性刺激，一旦被活化，這種作用即為非抗原特異性，并且這種免疫抑制性并不呈現(xiàn)MHC限制性，能夠抑制同種同型或同種異型T細(xì)胞的增殖［8］。

　　2  CD4+CD25+Treg細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用
   
　　近來(lái)研究證實(shí)，出生后第3天切除胸腺的小鼠缺乏CD4+CD25+T細(xì)胞，而其它T細(xì)胞則不受影響；從胸腺細(xì)胞和成熟個(gè)體的脾細(xì)胞中分離純化，并用抗CD25抗體去除CD4+CD25+T細(xì)胞后則易患自身免疫病；裸鼠過(guò)繼轉(zhuǎn)移去除CD4+CD25+T細(xì)胞的CD4+T細(xì)胞后所發(fā)生的自身免疫病，能被過(guò)繼轉(zhuǎn)移CD4+CD25+T細(xì)胞所治療。這些研究證據(jù)表明CD4+CD25+T細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。CD4+CD25+T細(xì)胞重要的屬性是抑制CD4+CD25-T細(xì)胞的擴(kuò)增，必須直接接觸CD4+CD25-效應(yīng)T細(xì)胞才能起抑制作用，而不通過(guò)抗原提呈細(xì)胞發(fā)揮抑制活性。CD4+CD25+T細(xì)胞通過(guò)TT直接作用抑制CD4+CD25-T細(xì)胞的IL12轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，抑制CD4+CD25-T細(xì)胞的應(yīng)答；也可能通過(guò)抑制CD4+CD25-T細(xì)胞對(duì)IL2的反應(yīng)性，干擾CD4+Th對(duì)CD8+T細(xì)胞的輔助作用。CD4+CD25+Treg細(xì)胞表面表達(dá)一種重要的膜分子——細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4，CD152），它作為一種共刺激信號(hào)分子參與免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)控。CD4+CD25+Treg細(xì)胞活化后CTLA4表達(dá)增加，并持續(xù)表達(dá)。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+Treg細(xì)胞需要一個(gè)經(jīng)CTLA4介導(dǎo)的共刺激信號(hào)激活［911］。然而，另有研究發(fā)現(xiàn)抗CTLA4抗體不能逆轉(zhuǎn)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的無(wú)能狀態(tài)，提示CTLA4可能并非該細(xì)胞發(fā)揮免疫功能所必需。

　　3  CD4+CD25+Treg細(xì)胞與自身免疫性疾病
   
　　自身免疫性疾病（如TID）的發(fā)生是由于對(duì)自己或非己識(shí)別的控制機(jī)制出現(xiàn)了問(wèn)題［12］。導(dǎo)致對(duì)自身抗原產(chǎn)生耐受的初機(jī)制是胸腺對(duì)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的克隆清除［13］。然而，一些自身反應(yīng)性T細(xì)胞能夠逃避克隆清除，識(shí)別外周組織抗原并且引起自身免疫反應(yīng)［14］。正常情況下，自身反應(yīng)性T細(xì)胞出現(xiàn)在所有個(gè)體，但是自身免疫病僅發(fā)生在5%的人身上，這一點(diǎn)說(shuō)明了一定存在能夠控制那些潛在病原體的外周自身耐受的T細(xì)胞。因此，自身免疫性疾病的一個(gè)主要特點(diǎn)是免疫調(diào)節(jié)紊亂，并且為免疫抑制機(jī)制提供了證據(jù)。在免疫抑制機(jī)制中，Treg能夠抑制那些逃避開(kāi)人工誘導(dǎo)的耐受機(jī)制的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活性和功能［1315］。
   
　　Sakaguchi等［16］于1995年發(fā)現(xiàn)，小鼠外周naive CD4+T細(xì)胞約10%表達(dá)CD25膜分子(IL2受體α鏈)。將除去了CD25+細(xì)胞的CD4單陽(yáng)性T細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移給T細(xì)胞缺陷小鼠,能導(dǎo)致宿主的各種器官特異性自身免疫??；而將CD4+ CD25+T細(xì)胞和CD4單陽(yáng)性T細(xì)胞共同過(guò)繼轉(zhuǎn)移，則能防止自身免疫病的發(fā)生［17］。這一現(xiàn)象提示CD4+CD25+T細(xì)胞是維持自身免疫耐受的主要因素。CD4+ CD25+T細(xì)胞在不同種屬呈進(jìn)化保守性，人與小鼠及大鼠的CD4+CD25+Treg細(xì)胞不僅有類似的表型和分布,且均具有在體外抑制T細(xì)胞增殖和/或維持自身免疫耐受的作用［18，19］。
   
　　出生3天切除胸腺的小鼠因外周CD4+CD25+T細(xì)胞明顯減少可發(fā)生器官特異性自身免疫病。SuriPayer等通過(guò)該方法產(chǎn)生自身免疫性胃炎的BALB/c小鼠動(dòng)物模型，該小鼠存在針對(duì)胃壁細(xì)胞H/K ATP酶特異性的CD4+T細(xì)胞，輸注CD4+CD25+T細(xì)胞可緩解由活化的Th1/Th2細(xì)胞誘發(fā)的自身免疫性胃炎。
   
　　因此，如果能利用CD4+CD25+T細(xì)胞的強(qiáng)大免疫抑制作用，去抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化，便可找到自身免疫疾病新的治療方法。如果能弄清CD4+CD25+T細(xì)胞抑制作用的分子機(jī)制，把握抑制相關(guān)分子，則將有助于自身免疫疾病的治療。

　　4  CD4+CD25+Treg細(xì)胞與移植耐受
   
　　CD4+CD25+T細(xì)胞在移植耐受中也起重要作用［13］。CD4+CD25+T細(xì)胞對(duì)移植排斥有保護(hù)作用，隨著異體破壞性T細(xì)胞數(shù)量增加，其保護(hù)性作用減弱。例如，從正常小鼠體內(nèi)除去CD4+CD25+T細(xì)胞可以加強(qiáng)排斥，并降低移植物的存活；相反的，給予缺乏T細(xì)胞的移植術(shù)后小鼠接種同系CD4+CD25+T和處女T細(xì)胞，移植物存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)［16］。在體外MLR中，異源刺激下，CD4+CD25+T細(xì)胞可以有效地抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的增殖性反應(yīng)。另外，運(yùn)用異源性刺激細(xì)胞以及高劑量的IL2，在體外可以擴(kuò)增異體抗原特異性CD4+CD25+T細(xì)胞［19］。Cobbold等提出CD4+CD25+T細(xì)胞是誘發(fā)移植耐受的主要細(xì)胞；CD4+CD25-T細(xì)胞也有一定的抑制作用，但其抑制作用較CD4+CD25+T細(xì)胞弱10倍。已有體外實(shí)驗(yàn)克隆出針對(duì)人類移植物抗原的CD4+T細(xì)胞亞群，結(jié)果表明，與Th1或Th2克隆引起耐受相反，CD4+CD25+T細(xì)胞通過(guò)過(guò)繼性轉(zhuǎn)移（Adoptive transfer）誘導(dǎo)耐受［20］。在未受外來(lái)抗原致敏的Naive小鼠本身體內(nèi)天然存在抑制移植排斥的能力，只是在移植耐受鼠該能力有所增強(qiáng)。
   
　　因此，與調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性T細(xì)胞類似，CD4+CD25+T細(xì)胞可以調(diào)控異源的反應(yīng)性T細(xì)胞。而且，加強(qiáng)CD4+CD25+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)可以建立異體移植物耐受。在移植時(shí)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的觸發(fā)可作為其補(bǔ)充或甚至是替代方法阻止移植排斥反應(yīng)。如果在移植前或在移植早期階段能夠產(chǎn)生足夠的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，將可以降低非特異性免疫抑制藥物的用量，甚至可以像移植研究領(lǐng)域夢(mèng)寐以求的那樣完全不用免疫抑制性藥物。

　　5  CD4+CD25+Treg細(xì)胞與移植物抗宿主病（GVHD）
   
　　GVHD是異基因造血干細(xì)胞移植后在受者體內(nèi)植活的供者淋巴細(xì)胞對(duì)宿主器官發(fā)生的免疫性損傷為主要特征的免疫性疾病，是目前異基因造血干細(xì)胞移植嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。隨著對(duì)CD4+CD25+T細(xì)胞的認(rèn)識(shí)，人們開(kāi)始對(duì)CD4+CD25+T細(xì)胞在GVHD中的作用也進(jìn)行了研究。Taylor等［21］發(fā)現(xiàn)去除供者淋巴細(xì)胞中的CD4+CD25+T細(xì)胞或在移植前對(duì)宿主鼠進(jìn)行CD25+細(xì)胞去除都可增加GVHD發(fā)??；而應(yīng)用新鮮分離純化的供鼠CD4+CD25+T細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)輸可明顯減輕GVHD，為臨床預(yù)防GVHD提供了新的方法，因CD4+CD25+T細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞的比例較低，臨床應(yīng)用CD4+CD25+T細(xì)胞受到限制。但是在體外擴(kuò)增培養(yǎng)可獲得數(shù)量較多的CD4+CD25+T細(xì)胞，在同樣條件下培養(yǎng)擴(kuò)增的CD4+CD25+T細(xì)胞的轉(zhuǎn)輸也可明顯減少致死性GVHD的發(fā)生，該方法有希望用于臨床。

　　6  CD4+CD25+Treg細(xì)胞與腫瘤免疫
   
　　腫瘤的免疫逃逸機(jī)制主要有免疫系統(tǒng)不能識(shí)別抗原和免疫抑制造成的腫瘤特異性T細(xì)胞數(shù)量減少和功能缺陷。目前腫瘤免疫治療的研究重點(diǎn)集中在打破免疫耐受和提高宿主T細(xì)胞反應(yīng)。許多腫瘤抗原為自身抗原，因?yàn)镃D4+CD25+T細(xì)胞有利于自身抗原耐受，通過(guò)去除組織特異性CD4+CD25+T細(xì)胞使抗腫瘤作用得到增強(qiáng)，但體內(nèi)應(yīng)用CD25單抗去除CD4+CD25+T細(xì)胞的同時(shí)也去除了活化的CD8+CD25+T細(xì)胞，從而減弱了抗腫瘤效應(yīng)，更為有效的方法是體外去除過(guò)繼性輸注細(xì)胞中的CD4+CD25+T細(xì)胞，可使腫瘤活性提高2～3倍［22］。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)體內(nèi)剔除CD25+細(xì)胞不足以治療已經(jīng)發(fā)生的腫瘤；該方法必須與其他抗腫瘤方法相結(jié)合。體內(nèi)給予CTLA4抗體能增強(qiáng)腫瘤免疫，這種效應(yīng)可能通過(guò)阻礙CTLA4分子轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號(hào)所介導(dǎo)的T細(xì)胞激活；也可能阻斷了CD4+CD25+Treg細(xì)胞表面CTLA4分子表達(dá)，隨后影響T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)［22］。
   
　　因此，給予抗CTLA4抗體和抗CD25抗體可減少CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)目，導(dǎo)致腫瘤免疫的增強(qiáng)。

　　7  CD4+CD25+Treg細(xì)胞與母胎免疫耐受
   
　　作為半同種移植物的胚胎在母體內(nèi)存活直至分娩，是同種異體免疫排斥現(xiàn)象的例外。母胎免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的本質(zhì)是母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎抗原的免疫耐受。已有研究顯示孕期母體的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群發(fā)生了系統(tǒng)性擴(kuò)增，在母胎免疫排斥的抑制過(guò)程中，這群CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)揮著重要的作用，能夠抑制母體針對(duì)胎兒產(chǎn)生的具有破壞性的同種免疫排斥反應(yīng)；相反CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的缺乏則導(dǎo)致母體對(duì)胎兒發(fā)生免疫排斥，繼而造成妊娠失敗［23］。我們?cè)谝酝芯恐邪l(fā)現(xiàn)，與自然流產(chǎn)模型孕鼠相比，孕早期干預(yù)B71/B72協(xié)同刺激信號(hào)的耐受誘導(dǎo)模型及正常妊娠模型外周CD4+CD25+T細(xì)胞亞群的比例顯著增加。提示CD4+CD25+T細(xì)胞在干預(yù)協(xié)同刺激信號(hào)所誘導(dǎo)的母胎免疫耐受中，通過(guò)細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用和抑制性細(xì)胞因子的分泌促進(jìn)耐受的形成與維持，從而抑制孕鼠對(duì)胚胎的免疫排斥反應(yīng)，顯著改善了自然流產(chǎn)模型的妊娠預(yù)后。近有學(xué)者報(bào)道在早孕正常蛻膜組織中CD4+CD25brightTreg的含量極其豐富，并且高表達(dá)CTLA4，而自然流產(chǎn)的CD4+CD25brightTreg則呈現(xiàn)下降趨勢(shì)［24］。同時(shí)另一學(xué)者研究顯示，正常早孕人外周CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加，至中孕時(shí)達(dá)到高峰，產(chǎn)后逐漸下降［25］。以上結(jié)果提示正常妊娠與CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能在維持母胎耐受中起重要作用。

　　8  展望
   
　　CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一群表型和功能特異的T細(xì)胞亞群，在體內(nèi)、外均能誘導(dǎo)免疫耐受，其免疫調(diào)控機(jī)理及其在免疫抑制劑誘導(dǎo)的免疫耐受中的作用有待進(jìn)一步研究。越來(lái)越多的證據(jù)表明，CD4+CD25+T細(xì)胞在人類體內(nèi)對(duì)誘導(dǎo)和維持免疫耐受起著重要作用。隨著對(duì)CD4+CD25+T細(xì)胞生物學(xué)特性及其功能認(rèn)識(shí)的深入，可以幫助我們闡述耐受形成機(jī)制，并有利于進(jìn)行有效的免疫調(diào)控，在自身免疫性疾病、移植耐受、GVHD、腫瘤免疫治療及人類自然流產(chǎn)的防治等方面均具有重要的學(xué)術(shù)意義及實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

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作者：陳巧英 李大金

作者單位：復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科研究所生殖免疫室，上海 200011