揭秘載鐵成纖維細胞如何推動前列腺癌免疫抑制

它通過鐵依賴性表觀遺傳重編程機制驅(qū)動免疫抑制，并揭示了有前途的治療靶點，以增強抗腫瘤免疫力。

鐵與癌癥相關(guān)成纖維細胞 

 01 

證據(jù)表明，鐵積極參與調(diào)節(jié)免疫細胞功能。例如，缺鐵會阻礙細胞周期進入，并在B細胞發(fā)育過程中阻止B細胞增殖。另一方面，鐵積累導(dǎo)致致病性CD4 T細胞擴增，并促進狼瘡的自身免疫表型。免疫細胞功能失調(diào)不僅會導(dǎo)致免疫疾病，還會導(dǎo)致癌癥的免疫逃避。

癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）是PCa中豐富的基質(zhì)細胞。隨著單細胞測序技術(shù)的進步，近年來揭示了CAFs的異質(zhì)性和多方面的腫瘤支持活性。例如，表達主要組織相容性復(fù)合物II（MHC-II）分子的CA亞群，能夠?qū)崿F(xiàn)抗原呈遞和T細胞受體連接，從而導(dǎo)致T細胞功能障礙。這一發(fā)現(xiàn)，突出了CAFs的免疫調(diào)節(jié)作用。

在這項工作中，團隊確定了具有載鐵表型和免疫抑制作用的CAFs子集，該亞群在疾病進展過程中富集并預(yù)測PCa的不良臨床結(jié)果。團隊將這一CAF子集稱為鐵CAF（FerroCAFs）。FerroCAFs通過鐵依賴性表觀遺傳機制，誘導(dǎo)腫瘤免疫抑制。

FerroCAFs的富集與PCa的免疫抑制狀態(tài)和不良臨床結(jié)果相關(guān)

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人類PCa Cluster-1 CAF中的前50個上調(diào)的DEGs，被選擇并組合形成一個基因簇。來自人類數(shù)據(jù)集的該基因特征在小鼠Cluster-1 FerroCAFs中表現(xiàn)出高水平，證實了FerroCAF從小鼠到人類的跨物種保守性。使用已發(fā)布的人類PCa scRNA-seq數(shù)據(jù)集，團隊根據(jù)Gleason評分將這些PCa標本，分為LG-PCa和HG-PCa。與LG-PCa對應(yīng)物相比，F(xiàn)erroCAFs特征分子包括HMOX1、KDM6B、CCL2、CSF1、IL6、CXCL1和CXCL2在HG-PCa腫瘤中高度富集，表明PCa患者FerroCAF相關(guān)特征基因與Gleason評分呈正相關(guān)。

基于FerroCAFs的分子特征，團隊建立了包括HMOX1 、 KDM6B 、 PVR 、 CCL2 、 CSF1 、 CXCL1和IL6的基因集，稱為FerroScore。與其他細胞類型相比，F(xiàn)erroScore在CAF中高。此外，F(xiàn)erroScore特征與基質(zhì)特征基因呈正相關(guān)，但與腫瘤細胞純度呈負相關(guān)。在偽塊數(shù)據(jù)中，F(xiàn)erroScore基因特征在FerroCAFs中高。這些數(shù)據(jù)共同表明，F(xiàn)erroScore特征是衡量FerroCAF豐度的可靠方法。FerroScore與PCa中的T細胞功能障礙、MDSC和TAM標志呈正相關(guān)；與低FerroScore的PCa患者相比，F(xiàn)erroScore高的PCa患者的總生存期縮短。高FerroScore與PCa患者的生化復(fù)發(fā)（BCR）之間存在正相關(guān)。以上數(shù)據(jù)表明，FerroCAFs的富集，預(yù)示著PCa的不良臨床結(jié)果。

人PCa中FerroCAFs的豐度，可預(yù)測不良的臨床結(jié)果。

總結(jié)

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1. 靶向治療的潛力：通過抑制Hmox1/鐵/Kdm6b軸，可以抑制FerroCAFs的MASP分泌組和腫瘤免疫抑制，為治療提供新思路。

2. Hmox1在不同疾病中的作用：Hmox1介導(dǎo)的血紅素降解導(dǎo)致鐵積累，并有助于PCa中FerroCAFs的免疫抑制功能，其在離散細胞區(qū)室誘導(dǎo)腫瘤免疫抑制中起積極作用。

3. 鐵相關(guān)分子的潛在作用：除了Kdm6b，其他鐵調(diào)節(jié)靶標，例如，脯氨酰氫化酶和缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）也可能在塑造CAFs的功能和異質(zhì)性中起作用。

4. FerroCAFs的臨床相關(guān)性：FerroCAFs的富集在PCa患者中預(yù)示著較差的臨床結(jié)果，并且，載鐵FerroCAFs也存在于其他惡性腫瘤中，例如，肺癌和卵巢癌。

5. 治療策略的開發(fā)：研究通過多個GEMM、臨床生物樣本以及廣泛的體內(nèi)外實驗，強調(diào)了Hmox1/鐵/Kdm6b信號軸在維持FerroCAFs表型和功能方面的作用，并提出了靶向該軸，以增強抗腫瘤免疫和改善臨床結(jié)果的潛力。