靶向海馬體神經(jīng)元以解鎖現(xiàn)有阿爾茨海默病藥物潛力

研究人員通過(guò)基因工程設(shè)計(jì)出了能夠靶向海馬體神經(jīng)元的胰島素融合蛋白。

日本神戶學(xué)院大學(xué)（Kobe Gakuin University）的一組研究人員通過(guò)基因工程設(shè)計(jì)出了能夠靶向海馬體神經(jīng)元的胰島素融合蛋白。這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)利用了胰島素在海馬體神經(jīng)元組織中積累的自然傾向。這種新方法可以讓現(xiàn)有的藥物靶向遞送，從而開(kāi)啟對(duì)阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的現(xiàn)有治療。研究結(jié)果近日發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）雜志上。論文題目“基于胰島素的靶向海馬體神經(jīng)元蛋白藥物遞送技術(shù)”（Insulin-inspired hippocampal neuron–targeting technology for protein drug delivery）。

研究于2024年9月30日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（新影響因子：9.4）雜志上

海馬體是大腦中深度參與記憶和學(xué)習(xí)的重要區(qū)域，也是阿爾茨海默病早影響的腦區(qū)之一，會(huì)導(dǎo)致記憶喪失和認(rèn)知能力下降。

由于血腦屏障（BBB）的保護(hù)特性，當(dāng)前的藥物候選物難以到達(dá)海馬體。要穿越血腦屏障，要么需要高度侵入性的手術(shù)操作，要么采用吸收率有限的方法。對(duì)于不希望采用侵入性手術(shù)的藥物遞送方式，挑戰(zhàn)在于給藥量足以產(chǎn)生效果，而吸收低限制了潛在有效的治療選擇。

為了克服這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因融合胰島素亞單位與治療性蛋白，創(chuàng)建了靶向海馬體神經(jīng)元（hippocampal neuron–targeting，Ht）的蛋白。這些蛋白在穿越血腦屏障時(shí)也面臨類(lèi)似的問(wèn)題，但一旦穿越，它們就能直接將藥物載荷遞送到受損的神經(jīng)元，即使吸收率較低也能發(fā)揮效果。

他們?cè)谡撐闹性?/span>細(xì)描述了實(shí)驗(yàn)過(guò)程，解釋了如何在體外培養(yǎng)的海馬體神經(jīng)元中，巧妙地利用機(jī)體現(xiàn)有的細(xì)胞攝取系統(tǒng)，使胰島素和 Ht 蛋白被神經(jīng)元吞噬。

融合蛋白中的胰島素亞單位利用了海馬體神經(jīng)元比其他類(lèi)型腦細(xì)胞含有更多胰島素受體的特性。Ht 蛋白與胰島素受體的結(jié)合會(huì)激活與胰島素相同的信號(hào)通路。這種激活作用會(huì)增強(qiáng)巨胞飲作用（細(xì)胞攝?。?，從而使更多的 Ht 蛋白（以及任何融合的治療性載荷）被海馬體神經(jīng)元組織攝取。

研究還發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸殘基的存在對(duì)于啟動(dòng)遞送機(jī)制至關(guān)重要。一種胰島素 B 鏈突變體在將貨物蛋白運(yùn)入神經(jīng)元方面表現(xiàn)出了高的效率。

動(dòng)物研究進(jìn)一步證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，治療后，Ht 蛋白特異性地積聚在小鼠的海馬體神經(jīng)元層中。為了確認(rèn)這一通路，研究人員在重復(fù)實(shí)驗(yàn)時(shí)加入了巨胞飲作用抑制劑。在這里，他們發(fā)現(xiàn) Ht 蛋白的攝取量減少，從而證實(shí)了該通路的參與。

“與其他技術(shù)不同，我們的靶向海馬體神經(jīng)元技術(shù)（HiNT）能夠安全、更特異性地將藥物遞送到海馬體神經(jīng)元，”研究人員在論文中指出，“重要的是，HiNT 將有助于大限度地發(fā)揮各種生物藥物在治療阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病方面的治療潛力?！?/span>

未來(lái)的研究計(jì)劃探索 HiNT 遞送系統(tǒng)的臨床應(yīng)用，重點(diǎn)是找到有效且侵襲性小的穿越血腦屏障的方法。