新的腦細(xì)胞“清潔工”：星形膠質(zhì)細(xì)胞為阿爾茨海默病治療帶來可能

星形膠質(zhì)細(xì)胞的自噬可塑性增強(qiáng)了導(dǎo)致失智癥的物質(zhì)的清除和腦功能恢復(fù)的潛力。星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種非神經(jīng)元細(xì)胞，是阿爾茨海默病治療的新靶點(diǎn)。

由韓國科學(xué)技術(shù)研究院（Korea Institute of Science and Technology，KIST）腦疾病研究小組的 Hoon Ryu 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，與基礎(chǔ)科學(xué)研究所（Institute for Basic Scienc，IBS）所長 Justin C. Lee 以及波士頓大學(xué)（Boston University，BU）醫(yī)學(xué)院的 Junghee Lee 教授合作，發(fā)現(xiàn)了涉及星形膠質(zhì)細(xì)胞治療阿爾茨海默病（AD）的新機(jī)制，并提出了一種新的治療靶點(diǎn)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的非神經(jīng)元細(xì)胞）中的自噬通路能夠清除阿爾茨海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)的毒性蛋白——β-淀粉樣蛋白（Aβ）寡聚體，并恢復(fù)記憶和認(rèn)知功能。研究結(jié)果發(fā)表在《分子神經(jīng)變性》（Molecular Neurodegeneration）雜志上。

阿爾茨海默病是老年失智癥的典型形式，當(dāng)毒性蛋白如 Aβ 在大腦中異常聚集和積累時，會引發(fā)炎癥并損傷神經(jīng)元，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。盡管科學(xué)界長期以來一直關(guān)注星形膠質(zhì)細(xì)胞在清除神經(jīng)元周圍毒性蛋白中的作用，但其確切機(jī)制仍不清楚。

自噬（Autophagy）是細(xì)胞分解和回收自身組分以維持穩(wěn)態(tài)的過程。研究團(tuán)隊(duì)仔細(xì)研究了星形膠質(zhì)細(xì)胞中的自噬過程，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)阿爾茨海默病患者大腦中毒性蛋白積累或發(fā)生炎癥時，星形膠質(zhì)細(xì)胞會通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)自噬的基因來作出反應(yīng)。通過將這些自噬相關(guān)基因特異性地導(dǎo)入阿爾茨海默病小鼠模型的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，研究人員觀察到受損神經(jīng)元的恢復(fù)。

這項(xiàng)研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬能夠減少 Aβ 聚集體（蛋白質(zhì)團(tuán)塊）并改善記憶和認(rèn)知功能。值得注意的是，當(dāng)在負(fù)責(zé)記憶的大腦區(qū)域——海馬體的星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)自噬相關(guān)基因時，神經(jīng)病理學(xué)癥狀有所減輕。重要的是，這項(xiàng)研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞的自噬可塑性參與了消除 Aβ 寡聚體（阿爾茨海默病病理的主要原因），從而為治療阿爾茨海默病提供了新的潛在治療途徑。

星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬可塑性的機(jī)制在阿爾茨海默病（AD）中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的自噬調(diào)節(jié)基因（LC3B和SQSTM1）被激活時，β-淀粉樣蛋白（Aβ）能夠被有效清除，這對于認(rèn)知功能的恢復(fù)至關(guān)重要

這項(xiàng)研究具有特別重要的意義，因?yàn)樗?/span>摒棄了阿爾茨海默病藥物開發(fā)中以神經(jīng)元為中心的傳統(tǒng)方法，而是將星形膠質(zhì)細(xì)胞（非神經(jīng)元細(xì)胞）確定為新的治療靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步探索能夠增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能以預(yù)防或減輕失智癥狀的藥物開發(fā)，并將在不久的將來進(jìn)行臨床前研究。

(A) 阿爾茨海默?。ˋD）患者腦組織中的星形膠質(zhì)細(xì)胞（GFAP）中自噬因子（LC3B，表現(xiàn)為藍(lán)色斑點(diǎn)）的表達(dá)增加

(B) 阿爾茨海默病患者腦組織中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，且自噬基因表達(dá)增加

(C) 在阿爾茨海默病患者腦組織中，已證實(shí)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增多與自噬基因表達(dá)增加之間存在相關(guān)性

Ryu 博士和第一作者 Suhyun Kim 博士評論道：“我們的研究結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬能夠修復(fù)失智大腦中的神經(jīng)元損傷并恢復(fù)認(rèn)知功能。我們希望這項(xiàng)研究能夠增進(jìn)我們對與自噬相關(guān)的細(xì)胞機(jī)制的理解，并為未來關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞清除廢物以及維持大腦健康的研究做出貢獻(xiàn)?！?/span>