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腫瘤生物標(biāo)志物TMB的挑戰(zhàn)和研究進(jìn)展

文章來源:維科網(wǎng)發(fā)布日期:2024-09-27瀏覽次數(shù):17

腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB),定義為癌癥基因組中存在的體細(xì)胞非同義突變總數(shù),在癌癥類型中各不相同。TMB是衡量腫瘤突變數(shù)量的指標(biāo);突變?cè)蕉?,新抗原越多,其中一個(gè)或多個(gè)自身新抗原具有免疫原性并觸發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)的幾率就越高。許多研究報(bào)告了較高的TMB和ICI療效之間的聯(lián)系,表明TMB可能是一個(gè)良好的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物。

2020年6月16日, FDA批準(zhǔn)了Pembrolizumab用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的高腫瘤組織樣本突變負(fù)荷(TMB-H)≥10個(gè)突變/Mb的成人和兒童實(shí)體瘤患者。然而,TMB對(duì)所有癌癥類型的適用性和佳閾值仍尚待確定。目前,對(duì)TMB的研究正在沿著三條主要途徑推進(jìn):通過實(shí)驗(yàn)室中嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施,包括減輕混淆因素,如有限的小組范圍和低腫瘤純度,加強(qiáng)TMB評(píng)估;通過引入克隆、持續(xù)性或HLA校正的TMB、腫瘤新抗原負(fù)荷和突變特征等創(chuàng)新概念,完善傳統(tǒng)的TMB框架;以及TMB與已建立和新興的生物標(biāo)志物的整合,如PD-L1表達(dá)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、免疫基因表達(dá)譜和腫瘤免疫背景。鑒于TMB在癌癥發(fā)病機(jī)制和免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤能力中的關(guān)鍵功能,深入理解TMB的基本原理和持續(xù)進(jìn)化對(duì)腫瘤學(xué)領(lǐng)域至關(guān)重要。

TMB的定義及測(cè)定

TMB的概念定義是腫瘤標(biāo)本中出現(xiàn)的突變總數(shù)。根據(jù)不同的方法,針對(duì)TMB考慮的基因改變類型的實(shí)際定義有所不同。TMB的特征是通過全外顯子組測(cè)序(WES)來完成的,WES本質(zhì)上認(rèn)為遺傳改變僅限于外顯子(編碼區(qū)域)。WES的TMB計(jì)算包括編碼區(qū)的非同義突變,并通過減去匹配的正常樣本排除種系變化。

基金會(huì)醫(yī)學(xué)開發(fā)的324個(gè)基因(相當(dāng)于1.1MB編碼基因組)的全面基因組分析檢測(cè)試驗(yàn)(FoundationOne),被證實(shí)是WES對(duì)TMB的準(zhǔn)確評(píng)估。FDA批準(zhǔn)了該檢測(cè)方法,作為對(duì)于>10個(gè)突變/Mb的TMB患者使用pembrolizumab的輔助診斷。

FoundationOne分析還包括其TMB中的同義突變和內(nèi)含子區(qū)的插入缺失標(biāo)記(Indels),這些都不包括在WES中。Indels通常會(huì)產(chǎn)生新的DNA開放閱讀框,從而產(chǎn)生一個(gè)全新的肽段,這些肽段可能有更高的機(jī)會(huì)編碼免疫原性新抗原。

另一個(gè)FDA批準(zhǔn)的NGS檢測(cè)試驗(yàn)是MSK-IMPACT,該試驗(yàn)?zāi)壳按_定了468個(gè)癌癥相關(guān)基因(約1.2MB)的體細(xì)胞外顯子突變。

TMB與腫瘤免疫應(yīng)答

免疫逃避是腫瘤的一個(gè)重要特征。T細(xì)胞通常識(shí)別由突變產(chǎn)生的新抗原,并由癌細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合物(MHC)蛋白呈現(xiàn)。為了生存,腫瘤劫持了通常作為檢查點(diǎn)的蛋白質(zhì)來削弱免疫系統(tǒng)對(duì)其的殺傷作用。

通過阻斷免疫檢查點(diǎn)蛋白,如PD-1、PD-L1和CTLA-4,免疫系統(tǒng)可以被重新喚醒。然而,一旦活化,T細(xì)胞必須仍然能夠?qū)⒛[瘤與正常細(xì)胞區(qū)分開來。如果腫瘤細(xì)胞表面存在免疫原性新抗原,則有助于對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別。由于新抗原是由突變產(chǎn)生的,突變的數(shù)量越多(即TMB越高),MHC蛋白所呈現(xiàn)的一些新抗原具有免疫原性的可能性就越大。在此基礎(chǔ)上,高水平的TMB與ICI治療后更好的結(jié)果相關(guān)也就不足為奇了。

然而,任何將TMB的預(yù)測(cè)能力二分法的嘗試都是不完美的,因?yàn)槔碚撋?,T細(xì)胞識(shí)別的新抗原可以起源于低突變環(huán)境(盡管可能性較低);相反,大量突變并不一定轉(zhuǎn)化為免疫原性新抗原。

TMB臨床使用的局限性

多項(xiàng)研究表明,TMB與ICIs反應(yīng)之間呈正相關(guān),與化療相比,接受ICIs的TMB高腫瘤患者的生存結(jié)果有所改善。盡管如此,也有一部分研究在特定腫瘤的更多樣化的群組中未能證實(shí)TMB與ICI反應(yīng)的正相關(guān),這表明TMB的臨床效用可能存在局限性。

首先,TMB是一個(gè)連續(xù)變量,導(dǎo)致臨床決策分層的固有挑戰(zhàn)。特別是,對(duì)于所有癌癥類型,10個(gè)突變/Mb是否佳的并且同樣有效,需要進(jìn)一步研究。在Keynote-158研究中, TMBs<10、10-13和>13 mut/Mb的腫瘤反應(yīng)率分別為6.7%、12.5%和37%,表明在10 mut/Mb的設(shè)定并不完美,這一臨界值是根據(jù)早期涉及NSCLC患者的回顧性研究預(yù)先設(shè)定的。有必要進(jìn)一步驗(yàn)證佳的、潛在的癌癥類型特異性TMB截止值,以更準(zhǔn)確地選擇有可能從ICI中獲益的患者。

此外,TMB的預(yù)測(cè)值可能取決于所考慮的特定治療方案。已經(jīng)觀察到在PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA4抑制劑治療可以保持TMB的預(yù)期值。相比之下,對(duì)于接受ICI和化療聯(lián)合治療的患者,TMB可能會(huì)完全失去其預(yù)測(cè)價(jià)值,這種情況在Keynote-189、Keynote-407和Keynote-21研究中觀察到。這個(gè)問題并不是TMB特有的,也影響了其他幾種免疫相關(guān)生物標(biāo)志物,包括PD-L1和基于血液的生物標(biāo)志物。當(dāng)化療與ICI一起進(jìn)行時(shí),所有這些生物標(biāo)志物都失去了預(yù)測(cè)能力。

TMB應(yīng)用的改進(jìn)策略

為了改善TMB在腫瘤生物標(biāo)志物應(yīng)用中預(yù)測(cè)ICI益處的這些局限性,人們正在研究了一些新的策略:如用腫瘤新抗原負(fù)荷(TNB)或HLA校正的TMB替代TMB,以解決潛在突變的不同免疫原性;改進(jìn)經(jīng)典的TMB,以納入某些新概念,包括cTMB、持久的TMB(pTMB)和突變特征;將TMB與其他生物標(biāo)志物相結(jié)合,如PD-L1、MSI-H、STK11/KEAP1突變、衍生的淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比率和/或免疫相關(guān)基因表達(dá)特征,以提高TMB在接受化學(xué)免疫治療方案的患者中的預(yù)測(cè)有效性。

腫瘤新抗原負(fù)荷

TNB涉及通過特異性量化導(dǎo)致免疫原性新肽的突變子集或免疫原性新肽的總和來細(xì)化TMB。人們已經(jīng)開發(fā)了計(jì)算機(jī)模擬方法來預(yù)測(cè)新抗原加工、抗原結(jié)合親和力和抗原識(shí)別。對(duì)于所有研究的算法,每個(gè)腫瘤的MHC I預(yù)測(cè)的突變百分比在各種癌癥類型之間有差異。因此,對(duì)于某些癌癥類型, 高TMB和高TNB的百分比不同。因此,在選擇接受ICI的患者方面也存在差異。

目前,支持TNB和相關(guān)生物標(biāo)志物優(yōu)于TMB作為ICI反應(yīng)預(yù)測(cè)因子的臨床證據(jù)有限。能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)強(qiáng)效新抗原的計(jì)算模型仍在開發(fā)中,這反過來又受到可用訓(xùn)練數(shù)據(jù)量的限制,這是導(dǎo)致這一限制的重要因素。

TMB修正

目前已經(jīng)引入了幾種與TMB相關(guān)的生物標(biāo)志物,包括某些突變子集,目的是優(yōu)化ICI益處的預(yù)測(cè)。組織樣本的總TMB可以分解為克隆和亞克隆突變的總和,前者構(gòu)成cTMB。較高的cTMB和較高的總TMB都與ICI反應(yīng)的改善有關(guān),而亞克隆TMB則不能預(yù)測(cè)。來自胃癌或結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)提供了一些證據(jù),表明cTMB優(yōu)于經(jīng)典TMB。相比之下,其他數(shù)據(jù)不支持使用cTMB:在黑色素瘤患者中,cTMB在預(yù)測(cè)OS方面沒有超過總TMB。

作為另一種TMB修飾,pTMB僅包括在腫瘤進(jìn)化過程中不太可能丟失的突變,或作為獲得性耐藥性的機(jī)制。pTMB在預(yù)測(cè)黑色素瘤、頭頸癌癥、間皮瘤或NSCLC患者對(duì)ICI的反應(yīng)方面表現(xiàn)優(yōu)于TMB。因此,有必要進(jìn)一步研究這一新概念,以證實(shí)pTMB優(yōu)于經(jīng)典TMB的預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)。

與其他生物標(biāo)志物的組合

在黑色素瘤中,TMB已與轉(zhuǎn)錄組學(xué)和免疫細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合,或與炎癥基因表達(dá)特征和BRAF突變狀態(tài)相結(jié)合,以創(chuàng)建多模式預(yù)測(cè)因子,這兩種方法在識(shí)別可能受益于ICIs的患者方面均優(yōu)于單獨(dú)的TMB。此外,多種基因組和轉(zhuǎn)錄組參數(shù),包括MHC I和II復(fù)合物的新抗原呈遞,可以預(yù)測(cè)ICIs的結(jié)果。類似的方法已應(yīng)用于其他癌癥類型,包括NSCLC、尿路上皮癌或胸膜間皮瘤。因此,TMB、基因表達(dá)譜、腫瘤微環(huán)境分析、免疫細(xì)胞組成和標(biāo)記物表達(dá)的組合被認(rèn)為優(yōu)于單獨(dú)估計(jì)TMB。

小結(jié)

越來越多的證據(jù)支持TMB作為實(shí)體瘤患者對(duì)ICI反應(yīng)性的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用。然而,盡管FDA批準(zhǔn)了抗PD-1抗體pembrolizumab在TMB>10突變/Mb的實(shí)體瘤中的應(yīng)用,但作為臨床生物標(biāo)記物,TMB的進(jìn)一步開發(fā)仍面臨許多挑戰(zhàn)。例如,TMB對(duì)免疫療法與靶向藥物或化療聯(lián)合應(yīng)用的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未確定。此外,認(rèn)識(shí)到低TMB患者中有一小部分(5%)對(duì)ICIs反應(yīng)良好,而超過50%的高水平TMB患者無反應(yīng),這一點(diǎn)至關(guān)重要。這反映了免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性,需要將多個(gè)其他變量納入一個(gè)復(fù)合生物標(biāo)記物中,以便更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)ICI結(jié)果,并充分發(fā)揮免疫治療的潛在益處。對(duì)這些因素進(jìn)行更全面的評(píng)估,包括抗原加工和呈遞途徑中功能喪失改變的存在,以及將影響這些不同過程的改變組合,將是克服TMB預(yù)測(cè)ICI反應(yīng)的有限敏感性和特異性的關(guān)鍵。