BDCA2：紅斑狼瘡及多疾病領(lǐng)域的潛力靶點

BDCA2與SLE

狼瘡是一種慢性疾病，會引起全身炎癥，影響皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、心臟和大腦等多個器官，幾乎所有的系統(tǒng)都可能受累。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是常見的狼瘡類型。

據(jù)美國狼瘡基金會（Lupus Foundation of America）估計，全世界至少500萬人患有某種形式的狼瘡，且每年新增病例高達(dá) 16,000 例。我國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者超100萬人，總數(shù)位居全球第一，發(fā)病率位居第二，SLE已成為國內(nèi)常見的自身免疫性疾病之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，BDCA-2對紅斑狼瘡的治療具有重大意義。

靶點簡介

血液樹突狀細(xì)胞抗原2（BDCA-2），也被命名為CLEC4C或CD303，在漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（PDC）上表達(dá)，是一種II型c型凝集素。

與BCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)類似，BDCA-2可能是通過與其網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用的內(nèi)化有關(guān)，BDCA-2信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化和酪氨酸激酶依賴性鈣內(nèi)流，交聯(lián)BDCA-2導(dǎo)致受刺激的PDC中I型干擾素（IFN-I）產(chǎn)生受到抑制，而PDC是主要的IFN-I生成者。

另外，BDCA-2信號傳導(dǎo)導(dǎo)致 IFN-I 基因和 IFN-I 反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄水平降低，表明受刺激的 PDC 對 IFN-I 產(chǎn)生的抑制至少在轉(zhuǎn)錄水平上受到調(diào)節(jié)。眾所周知，PDC 產(chǎn)生的 IFN-I 被認(rèn)為是紅斑狼瘡患者的主要病理生理因素。

有多項研究表明，活動期SLE患者血清中IFN-Ⅰ的水平與健康人相比明顯升高，并與疾病嚴(yán)重程度和進展相關(guān)。BDCA-2的信號傳導(dǎo)會使得PDC產(chǎn)生IFN-Ⅰ受到抑制，且不受IFN-Ⅰ其他誘導(dǎo)刺激的影響，因此BDCA-2相關(guān)的藥物研發(fā)，可以通過減少IFN-Ⅰ的產(chǎn)生來達(dá)到治療SLE的目的。

在研進展

目前，全球用于紅斑狼瘡治療的BDCA-2藥物并不多，除BIIB059外推進至臨床III期外，其他幾款在研BDCA2靶向藥如CBS004、DB-2304進展較緩慢。

BIIB059（Litifilimab）

BIIB059（Litifilimab）是一款靶向BDCA2的全人源化IgG1單克隆抗體，通過抑制BDCA2減少包括IFN-I在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，起到調(diào)節(jié)狼瘡病理機制的重要作用。作為目前進展快的一款BDCA2靶向藥，BIIB059治療CLE和SLE的臨床試驗均已進入III期階段。

DB-2304

DB-2304是一款BDCA2靶向ADC。已公布的概念驗證結(jié)果顯示：DB-2304能夠靶點依賴的遞送小分子免疫抑制劑。相較抗BCDA2單抗，DB-2304具有更強的抑制pDC以及外周血細(xì)胞IFN-I分泌的能力。除抑制IFN-I分泌外，DB-2304還更能高效廣譜地抑制其它炎癥因子的分泌，并負(fù)調(diào)控SLE疾病嚴(yán)重性相關(guān)的干擾素效應(yīng)基因組。

626

三生國健也分別遞交了早研項目抗BDCA2單抗 626 治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和皮膚型紅斑狼瘡（CLE）適應(yīng)癥的中美新藥臨床試驗申請（IND）。8月16日，CDE官網(wǎng)公示，三生國健申報的重組抗BDCA2人源化單克隆抗體注射液臨床申請獲受理，成為國內(nèi)申報臨床的BDCA2抗體。

目前，BDCA2靶點進展較慢，在研藥物也較少，且主要被開發(fā)用于治療紅斑狼瘡。

除紅斑狼瘡?fù)猓珺DCA-2在其他免疫疾病和血液瘤中也表現(xiàn)了巨大潛力，如慢性炎癥、感染性疾病、腫瘤等。期待有更多關(guān)于CLEC4C/BDCA-2靶點的創(chuàng)新研究進展及藥物問世。