據(jù)發(fā)表在新一期《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上的論文，美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校研究人員在理解人體蛋白質(zhì)折疊過程上取得重大進(jìn)展。他們識(shí)別出了人體蛋白質(zhì)折疊的“質(zhì)量控制”調(diào)節(jié)器，有助于開發(fā)靶向錯(cuò)誤折疊發(fā)生位點(diǎn)的新型藥物。
當(dāng)調(diào)節(jié)細(xì)胞基本功能的人體蛋白質(zhì)折疊失敗時(shí)，會(huì)引發(fā)肺氣腫、囊性纖維化、阿爾茨海默病等多種嚴(yán)重疾病。幸運(yùn)的是，人體有一套質(zhì)量控制系統(tǒng)，可識(shí)別錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。然而，該系統(tǒng)的具體運(yùn)作機(jī)制一直是個(gè)謎。
蛋白質(zhì)是構(gòu)建生命體的基石。在眾多蛋白質(zhì)中，約有7000種需在細(xì)胞分泌途徑中精確折疊，方能執(zhí)行其關(guān)鍵功能。這一復(fù)雜過程始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，涉及UGGT的酶和伴侶蛋白Sep15。此前研究表明，UGGT通過讀取嵌入蛋白質(zhì)中的碳水化合物標(biāo)簽（稱為N-聚糖）來充當(dāng)“把關(guān)人”，以確定蛋白質(zhì)是否正確折疊。
此外，還有一個(gè)專屬的蛋白質(zhì)“俱樂部”（稱為“硒蛋白”），它們含有稀有元素硒。在人體內(nèi)約2萬種不同的蛋白質(zhì)中，只有25種是硒蛋白。UGGT的伴侶蛋白Sep15就是一種硒蛋白。Sep15總是與UGGT結(jié)合在一起，但科學(xué)家一直不清楚其原因。
利用“阿爾法折疊2”AI模型，研究人員預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)Sep15會(huì)形成類似捕手手套的螺旋結(jié)構(gòu)，能與UGGT酶上的一個(gè)特定點(diǎn)位緊密結(jié)合。這一點(diǎn)位正是UGGT讀取N-聚糖“密碼”以判斷蛋白質(zhì)是否正確折疊的地方。
研究人員表示，他們找到了折疊過程的“熱點(diǎn)”，而Sep15是關(guān)鍵。為驗(yàn)證預(yù)測(cè)，他們?cè)O(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)，通過重組DNA技術(shù)干擾UGGT與Sep15的結(jié)合。結(jié)果顯示，經(jīng)過修飾的UGGT無法有效執(zhí)行其功能。
關(guān)于Sep15的具體作用，研究人員提出了兩種假設(shè)：一是Sep15給了錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)一個(gè)糾正其形狀的機(jī)會(huì)；二是給該蛋白質(zhì)貼上標(biāo)記以便銷毀。盡管具體機(jī)制仍待探索，但此次研究為靶向Sep15/UGGT界面的新型藥物療法奠定了基礎(chǔ)，這是一個(gè)未被開發(fā)的制藥領(lǐng)域。
