研究人員開發(fā)出了突破性的阿爾茨海默病治療方法

一個由多所機構(gòu)的神經(jīng)科學(xué)家組成的團隊開發(fā)了一種鼻腔療法，可以清除阿爾茨海默病小鼠模型大腦中的有毒 tau 蛋白。

由得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部（University of Texas Medical Branch，UTMB）領(lǐng)導(dǎo)的一個由多所機構(gòu)的神經(jīng)科學(xué)家組成的團隊在阿爾茨海默病研究方面取得了突破，他們研發(fā)出一種鼻噴劑，旨在治療阿爾茨海默病和其他形式的失智癥。研究結(jié)果于近日發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。

這種鼻噴劑是 UTMB 在抗擊神經(jīng)退行性疾病方面取得的重要進展，能夠清除 tau 蛋白的積聚。tau 蛋白在健康的大腦中負(fù)責(zé)維持秩序。但研究人員表示，在神經(jīng)退行性疾病中，tau 蛋白會變得異常扭曲并形成纏結(jié)，破壞神經(jīng)元功能并導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。研究人員指出，目前的 tau 免疫療法療效不佳，因為它們穿透細(xì)胞內(nèi)隔室（tau積聚所在之處）的能力有限。

“這種鼻噴劑方法為 tau 治療性抗體直接無創(chuàng)輸送到大腦開辟了新途徑，并為許多神經(jīng)退行性疾病帶來了希望，” UTMB 神經(jīng)病學(xué)系的主要作者兼教授 Rakez Kayed 博士在一份書面聲明中表示

由 Kayed 領(lǐng)導(dǎo)的醫(yī)療團隊開發(fā)了一種構(gòu)象特異性單克隆抗體-2（TTCM2），旨在針對 tau 蛋白的積聚。

“我們的研究強調(diào)了鼻腔 tau 免疫療法有效針對細(xì)胞內(nèi) tau 聚集體的潛力， tau 聚集體是阿爾茨海默病和其他 tau 蛋白病中神經(jīng)退行性和認(rèn)知能力下降的主要驅(qū)動力，” Kayed 說。

“這種方法不僅改善了治療性抗體的輸送，還提高了它們清除 tau 聚集體和改善認(rèn)知功能的有效性。”

免疫染色圖像顯示IgG-ms和TTCM2 -ms處理小鼠的腦勻漿中tau聚集體的不同PK敏感性

UTMB 研究人員表示，該治療方法在對患有神經(jīng)退行性疾病的小鼠進行給藥后取得了積極效果。

根據(jù)該機構(gòu)的信息，UTMB 的研究人員預(yù)計將進行更多臨床前試驗，并進行人體試驗。

摘要

病理性tau蛋白聚集體導(dǎo)致神經(jīng)退行性tau蛋白病（包括阿爾茨海默?。┲械恼J(rèn)知能力下降。這些聚集體在細(xì)胞內(nèi)區(qū)室中普遍存在。目前的tau蛋白免疫療法在臨床試驗中清除細(xì)胞內(nèi)tau蛋白聚集體和改善認(rèn)知方面的效果有限。在本研究中，我們開發(fā)了毒性tau蛋白構(gòu)象特異性單克隆抗體-2（TTCM2），該抗體能夠選擇性地識別來自阿爾茨海默病、路易體失智（DLB）和進行性核上性麻痹（PSP）患者的腦組織中的病理性tau蛋白聚集體。TTCM2強效抑制了tau蛋白播種活性，這是tau蛋白病進展的關(guān)鍵機制。為了有效靶向細(xì)胞內(nèi)tau蛋白聚集體并確?？焖佥斔偷酱竽X，我們將TTCM2裝載到膠束（TTCM2-ms）中，并通過鼻內(nèi)途徑給藥。我們發(fā)現(xiàn)，通過鼻內(nèi)給藥的TTCM2-ms能夠有效進入hTau-tau蛋白病小鼠的大腦，靶向細(xì)胞內(nèi)區(qū)室中的病理性tau蛋白。

此外，單次鼻內(nèi)劑量的TTCM2-ms有效清除了病理性tau蛋白，提高了突觸蛋白水平，并改善了老年tau蛋白病小鼠的認(rèn)知功能。機制研究表明，TTCM2-ms通過三部分基序包含蛋白21（TRIM21）清除細(xì)胞內(nèi)、突觸和具有播種能力的tau蛋白聚集體，TRIM21是一種細(xì)胞內(nèi)抗體受體和E3泛素連接酶，已知可促進胞質(zhì)抗體結(jié)合蛋白的蛋白酶體降解。TRIM21對于TTCM2-ms介導(dǎo)的tau蛋白病理清除至關(guān)重要。我們的研究共同證明了鼻內(nèi)tau蛋白免疫療法通過TRIM21靶向和清除細(xì)胞內(nèi)tau蛋白病理并增強老年tau蛋白病小鼠認(rèn)知能力的有效性。這項研究對于設(shè)計針對阿爾茨海默病和其他tau蛋白病的有效tau蛋白免疫療法可能具有重要價值。