額顳葉癡呆(Frontotemporal dementia,F(xiàn)TD)是一組以額顳葉萎縮為特征的癡呆綜合征,早期會(huì)出現(xiàn)性格改變,變得暴躁易怒,固執(zhí)淡漠和抑郁;逐漸出現(xiàn)行為異常,包括舉止不當(dāng)、反應(yīng)遲鈍、健忘失語(yǔ)、把任何東西都放入口中試探、詞匯貧乏和片段妄想等癥狀。發(fā)病高峰為 60 歲,多為女性,由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚無(wú)較好的治療藥物,只能通過(guò)藥物或認(rèn)知訓(xùn)練等方式來(lái)延緩疾病的發(fā)展。大約有一半的患者腦中各個(gè)區(qū)域都會(huì)出現(xiàn)大面積的高度磷酸化 Tau 蛋白(hyperphosphorylated tau,p-tau)的沉積現(xiàn)象。且大約有一半患者具有家族病史,在這些患者中有 10%-30% 攜帶了 MAPT 基因(編碼 Tau 蛋白)常染色體顯性突變。
通過(guò)分析攜帶有 MAPT-N279K 突變的額顳葉癡呆患者大腦神經(jīng)元單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù),結(jié)合多能干細(xì)胞誘導(dǎo)和細(xì)胞移植等手段,發(fā)現(xiàn)攜帶 MAPT-N279K 突變的額顳葉癡呆患者大腦神經(jīng)元往往會(huì)存在線粒體功能障礙,并且神經(jīng)元中的骨橋蛋白(Osteopontin,OPN)存在著免疫調(diào)節(jié)作用,可能是潛在的治療靶點(diǎn)。
MAPT-N279K 是一種常見(jiàn)的 MAPT 基因突變,通常會(huì)導(dǎo)致更多的 4R Tau 生成并堆積在前腦和后腦的神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞中。攜帶有 MAPT-N279K 突變的患者早在 43 歲左右便能在大腦黑質(zhì)(substantia nigra,SN)區(qū)域觀察到早期癥狀,同時(shí)患者也會(huì)出現(xiàn)一些帕金森樣的行為障礙。同時(shí),黑質(zhì)也是所有類型的額顳葉癡呆的一個(gè)常見(jiàn)病變區(qū)域,因此研究團(tuán)隊(duì)選擇了黑質(zhì)作為研究對(duì)象。他們發(fā)現(xiàn)病人的黑質(zhì)無(wú)論是面積還是所含神經(jīng)元數(shù)量,都遠(yuǎn)小于正常人,同時(shí)出現(xiàn)大量神經(jīng)纏結(jié)和小膠質(zhì)細(xì)胞增生。
通過(guò)對(duì)額顳葉癡呆患者腦黑質(zhì)神經(jīng)元的單細(xì)胞測(cè)序分析,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)相較于正常人,額顳葉癡呆患者腦中差異表達(dá)的基因功能主要集中在與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的一些功能通路,以及一些炎癥和氧化磷酸化功能通路上。為進(jìn)一步探究患者神經(jīng)元與正常神經(jīng)元的不同,研究團(tuán)隊(duì)利用人誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞(human iPSC)構(gòu)建了 MAPT-N279K 突變細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)突變后的神經(jīng)元相較于正常神經(jīng)元基礎(chǔ)呼吸、ATP 產(chǎn)生能力和大呼吸能力等均有提高,這說(shuō)明 MAPT-N279K 突變使得神經(jīng)元的氧化磷酸化增強(qiáng)。
結(jié)合此前的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù),研究團(tuán)隊(duì)在 MAPT-N279K 突變細(xì)胞系也檢測(cè)到了炎癥相關(guān)基因 C3,SPARC 和 SPP1(即骨橋蛋白,Osteopontin,OPN)的上調(diào)表達(dá),然而僅有 OPN 受到活性氧(能夠促進(jìn)促炎反應(yīng)的發(fā)生)的調(diào)控,說(shuō)明 OPN 是活性氧調(diào)節(jié)神經(jīng)元促炎反應(yīng)的下游基因。并且 OPN 這種促炎因子能夠引起小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng),使得包含 TNF,MITF,GPNMB 和 CXCR4 等相關(guān)因子表達(dá)量上調(diào)。同時(shí),這些現(xiàn)象也在研究團(tuán)隊(duì)將 MAPT-N279K 突變細(xì)胞系移植到小鼠體內(nèi)后被觀察到,抑制 OPN 的表達(dá)能夠有效緩解這些現(xiàn)象的發(fā)生。
研究團(tuán)隊(duì)的成果為治療額顳葉癡呆提供了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn),然而仍然有一些問(wèn)題值得后續(xù)研究者繼續(xù)深入探索,如本次單細(xì)胞測(cè)序的樣本僅僅局限于患者的腦黑質(zhì)區(qū)域,而額顳葉癡呆患者大腦病理性改變往往涉及多個(gè)腦區(qū),因此其它腦區(qū)的測(cè)序結(jié)果也值得進(jìn)一步探索以期獲得更多的潛在靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)也做出了提示,盡管 OPN 可能是治療額顳葉癡呆的一個(gè)靶點(diǎn),但額顳葉癡呆作為一個(gè)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病,我們絕不定將 OPN 看作是的靶點(diǎn),也期望未來(lái)有更多關(guān)于額顳葉癡呆的研究出現(xiàn)