腫瘤免疫治療與淋巴系統(tǒng)

淋巴系統(tǒng)的運輸維持健康的穩(wěn)態(tài)，也是免疫監(jiān)測所必需的，但淋巴生長通常與實體瘤的發(fā)展和擴散有關(guān)。腫瘤相關(guān)的淋巴管為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了必要的途徑，淋巴管密度通常隨著淋巴管增殖過程的進展而增加，稱為淋巴管生成。

人們認為腫瘤相關(guān)的淋巴重塑和生長只是擴大了區(qū)域轉(zhuǎn)移的被動途徑。然而，臨床數(shù)據(jù)未能證明立即完全淋巴結(jié)切除對總生存率的益處，并且在淋巴結(jié)清掃前給予的新輔助治療對多種腫瘤類型具有效果。此外，新出現(xiàn)的臨床前研究表明，腫瘤引流淋巴結(jié)是腫瘤特異性免疫的蓄水池，當其被轉(zhuǎn)移抑制，會削弱系統(tǒng)免疫監(jiān)視。這些數(shù)據(jù)共同表明，有必要重新思考區(qū)域疾病管理及其對免疫療法患者結(jié)果的影響。

這些研究表明，淋巴系統(tǒng)已成為宿主對癌癥反應(yīng)的關(guān)鍵功能組成部分，它積極調(diào)節(jié)液體、抗原、白細胞和腫瘤細胞向引流淋巴結(jié)的輸送。因此，系統(tǒng)地了解淋巴功能在惡性腫瘤期間是如何協(xié)同作用的以輔助免疫監(jiān)測，對于當前免疫治療時代的癌癥治療至關(guān)重要。

淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)態(tài)功能

淋巴系統(tǒng)調(diào)節(jié)液體和細胞從外周組織單向緩慢流動，通過淋巴結(jié)（LNs）和胸導管流回血液，淋巴系統(tǒng)對于去除由毛細管濾液產(chǎn)生的間質(zhì)液至關(guān)重要。

淋巴毛細血管是鈍端薄壁血管，是液體攝取和白細胞進入的部位。毛細血管中的淋巴內(nèi)皮細胞（LECs）在叉指狀皮瓣處形成特殊的不連續(xù)的內(nèi)皮間連接，稱為“Button”，由粘附物（血管內(nèi)皮鈣粘蛋白）和緊密連接分子（claudin－5，JAM－A， ESAM和occludin）組成，通過支架蛋白，如ZO1和＆beta；－連環(huán)蛋白，錨定在肌動蛋白細胞骨架上。錨定絲將LEC連接到細胞外基質(zhì)（ECM），并在組織腫脹時打開LEC連接，從而形成淋巴液。淋巴液被轉(zhuǎn)移到收集血管中，通過基底膜、肌肉細胞、連接和瓣膜運動將液體和白細胞定向輸送進入LN包膜下竇。

淋巴管平時處于穩(wěn)定狀態(tài)，在炎癥的情況下，是將外周組織狀態(tài)傳達給引流淋巴管的關(guān)鍵通道。這些淋巴管協(xié)調(diào)單向流體、大分子和細胞攝取、運輸和LN內(nèi)的分選，從而直接調(diào)節(jié)免疫監(jiān)測從啟動到分辨和記憶的周期性階段。淋巴管還表現(xiàn)出重要的組織特異性功能，例如淋巴管對于胃中的膳食脂質(zhì)吸收、皮膚中的電解質(zhì)清除、棕色脂肪組織中的產(chǎn)熱和肺的膨脹是非常必要的。此外，淋巴管分泌因子通過調(diào)節(jié)干細胞周期來調(diào)節(jié)心臟、皮膚和骨骼中的組織再生。

腫瘤相關(guān)淋巴管生成

腫瘤微環(huán)境（TME）中淋巴管密度的增加是由淋巴管生成過程驅(qū)動的，TME中的淋巴血管生成足以增強LN轉(zhuǎn)移。兩種關(guān)鍵的淋巴管生成生長因子VEGFC和VEGFD通過VEGFR3及其共受體neuropilin－2發(fā)出信號，促進LEC增殖、遷移和存活以及LN轉(zhuǎn)移。

腫瘤表達的VEGFC驅(qū)動淋巴管生成和LN轉(zhuǎn)移，同時也促進巨噬細胞的募集。在骨肉瘤小鼠模型中，表達VEGFC的巨噬細胞和腫瘤相關(guān)淋巴管生成呈正相關(guān)，抑制巨噬細胞集落刺激因子（CSF1）減少腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）可有效抑制病理性淋巴管生成。因此，LECs和髓系細胞似乎參與雙向串擾，這種串擾機制表明，局部炎癥會隨著時間的推移加劇淋巴重塑，這可能會前饋影響正在進行的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

此外，VEGFC或VEGFD驅(qū)動局部生長的程度可能取決于局部細胞因子環(huán)境中的其他因素。LECs表達多種細胞因子和趨化因子受體，通過這些受體感知炎癥并對其作出反應(yīng)，與炎癥環(huán)境發(fā)生動態(tài)串擾。1型細胞因子如IL－1＆beta；、IL－12和腫瘤壞死因子（TNF）以及某些趨化因子，如CXCL12，具有促淋巴管生成作用；而2型細胞因子，如IL－4和IL－13，似乎是淋巴管生成的負調(diào)節(jié)因子。

對發(fā)育和病理性淋巴管生成的機制研究產(chǎn)生了新的治療靶點。然而，盡管阻斷VEGFC＆ndash；VEGFD＆ndash；VEGFR3信號傳導的幾種治療方法顯示出良好的安全性，但迄今為止在患者中僅觀察到微弱的療效。在沒有持續(xù)刺激的情況下，成人組織中淋巴增生的代償性信號機制和持續(xù)性可能是導致臨床缺乏成功的原因。因此，淋巴管生長、維持和存活的額外機制，例如血管生成素－2、成纖維細胞生長因子2（FGF2）、胰島素樣生長因子（IGFs）和代謝途徑，可能成為淋巴管靶向治療的替代策略。

淋巴管生成與免疫治療

在十多年前就報道了第一批測試淋巴管生成對腫瘤相關(guān)炎癥和免疫監(jiān)測影響的實驗。這些初步研究表明，VEGFC在B16－F10黑色素瘤中的過表達增強了LN轉(zhuǎn)移，并誘導了幾種免疫逃逸機制。這些數(shù)據(jù)似乎表明，擴張的淋巴管系統(tǒng)可能會限制正在進行的抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，也有人提出淋巴管生成在免疫治療中可能是有益的。在黑色素瘤和腦癌的小鼠模型中使用VEGFC誘導淋巴生長確實導致了對多種免疫治療劑的增強反應(yīng)，包括疫苗、過繼性T細胞轉(zhuǎn)移和免疫檢查點阻斷（ICB）。淋巴管生成與腫瘤免疫治療之間似乎存在著矛盾。

因此，與其說淋巴管是好是壞，不如說是淋巴管生長、轉(zhuǎn)運及其表型和轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的調(diào)節(jié)決定了腫瘤免疫監(jiān)測的佳環(huán)境。與時間相關(guān)的變化限制了系統(tǒng)免疫監(jiān)測和對免疫療法的反應(yīng)。

現(xiàn)有證據(jù)表明：（1）腫瘤相關(guān)淋巴管是新生適應(yīng)性免疫所必需的，可促進抗原傳播；（2） 用VEGFC驅(qū)動腫瘤內(nèi)淋巴生長可以促進抗原呈遞，但其益處被局部炎癥加劇、進行性免疫功能障礙和轉(zhuǎn)移所抵消；（3） 淋巴管促進淋巴細胞從腫瘤微環(huán)境中再循環(huán)，并促進免疫消解；（4）淋巴轉(zhuǎn)運，轉(zhuǎn)移本身使LN微環(huán)境具有更強的抑制作用，從而損害系統(tǒng)免疫監(jiān)測。基于這些證據(jù)，我們不能對腫瘤相關(guān)淋巴管生成作用的進行簡單的二元化，這是一個與時間相關(guān)的框架，通過該框架，淋巴管系統(tǒng)的漸進激活和生長可以將TME內(nèi)的平衡轉(zhuǎn)向慢性炎癥、驅(qū)動免疫消解的淋巴流出和轉(zhuǎn)移。

因此，淋巴管生成本身可能不是正確的靶點。相反，也許我們應(yīng)該考慮如何開啟淋巴管用于促進主動免疫監(jiān)測的特定機制，或者將對淋巴轉(zhuǎn)運何時何地起作用的機制理解作為當前臨床免疫療法的設(shè)計原則。

小結(jié)

長期以來，腫瘤相關(guān)淋巴管系統(tǒng)一直被視為一組功能失調(diào)的血管，它們只允許腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤被動遷移到引流LN。在十多年的時間里，這種觀點發(fā)生了明顯的變化?，F(xiàn)在，淋巴管開始因其對組織穩(wěn)態(tài)、再生和免疫監(jiān)測的動態(tài)和積極貢獻而受到重視。正在進行的機制研究開始轉(zhuǎn)向淋巴管及其運輸如何促進適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增強主動免疫監(jiān)視。未來的工作必須繼續(xù)深入理解這些淋巴管的位點特異性功能，同時整合淋巴轉(zhuǎn)運和外周組織的系統(tǒng)效應(yīng)。這些努力不僅將提高我們對這一對人類健康至關(guān)重要的系統(tǒng)的基本理解，還將為治療干預開辟新的途徑，為癌癥患者帶來新的治療手段。