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對腦卒中經(jīng)典治療靶點再挖掘

文章來源：健康報發(fā)布日期：2023-04-07瀏覽次數(shù)：29
日前，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科郭付有教授團隊與中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)藥所蛋白藥物研究中心暢君雷研究員團隊、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科冀雅彬副教授團隊合作，在腦卒中的藥物治療研究方面取得新進展：對基質(zhì)金屬蛋白酶9具有高度專一中和活性的單克隆抗體有望成為其靶向藥物開發(fā)的突破口。相關(guān)研究論文已在線發(fā)表于期刊《藥理學(xué)研究》上。

  腦卒中又稱中風(fēng)，包括缺血性腦卒中（俗稱腦梗）和出血性腦卒中（俗稱腦溢血）兩種類型。目前，針對缺血性腦卒中的主要治療方法是靜脈溶栓或動脈介入機械取栓，而針對出血性腦卒中的主要治療方法是開顱手術(shù)止血和降低顱內(nèi)壓。然而，這些方法都存在時間窗口限制、有效率低、并發(fā)癥高等問題。因此，亟須開發(fā)更多有效、安全的藥物或治療方法，與現(xiàn)有的干預(yù)方法協(xié)同使用，進一步改善腦卒中患者預(yù)后。

  基質(zhì)金屬蛋白酶9是一種能夠降解血管基底膜和內(nèi)皮緊密連接蛋白的酶，在腦卒中后表達迅速上調(diào)，破壞血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能完整性，是一個的經(jīng)典腦卒中治療靶點。然而，已開發(fā)的基質(zhì)金屬蛋白酶9抑制劑要么作用機制不明和靶點特異性差，要么具有特異性低和副作用大等問題。

  研究團隊利用美國加州大學(xué)河濱分校的葛新教授基于直接抑制功能選擇策略開發(fā)出來的一個基質(zhì)金屬蛋白酶9全人源單克隆抗體L13，通過兩種小鼠腦卒中模型和腦卒中患者的樣本，系統(tǒng)探索了基質(zhì)金屬蛋白酶9中和抗體在缺血性和出血性腦卒中方面的治療潛力。研究結(jié)果顯示，在缺血性或出血性腦卒中后靜脈注射L13抗體能夠減少小鼠腦組織損傷，改善小鼠的神經(jīng)功能和生存率。

  與對照抗體相比，L13抗體能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9介導(dǎo)的腦血管基底膜和內(nèi)皮緊密連接蛋白的降解，并分別在缺血性和出血性腦卒中模型中保護血腦屏障的完整性。研究還發(fā)現(xiàn)，L13抗體在人類腦卒中患者來源的血液和血腫旁腦組織樣本中也能夠有效抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9活性，并且與其他基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員無交叉反應(yīng)，表明其具有高度的特異性和中和活性。

  通過靶向基質(zhì)金屬蛋白酶9這一經(jīng)典藥物靶點，L13抗體在缺血性和出血性腦卒中兩種病癥中都能保護血腦屏障并減輕腦損傷，這為腦卒中后的血腦屏障與腦組織損傷的治療提供了一個有希望的候選藥物。郭付有表示，研究團隊將進一步評估L13抗體在其他疾病動物模型中的有效性和安全性，并積極推動基于L13抗體的藥物臨床前開發(fā)和臨床試驗，爭取早日實現(xiàn)其臨床應(yīng)用。