北京協(xié)和醫(yī)院：可逆轉(zhuǎn)換的胰腺癌干細(xì)胞或可成為胰腺癌治療突破口

總結(jié)了胰腺癌干細(xì)胞近期的研究進(jìn)展，探討了胰腺癌干細(xì)胞的可逆性及其在促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展過程中的分子機(jī)制，展望了靶向胰腺癌干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用前景。該研究成果得到了中央高水平醫(yī)院臨床科研專項的支持。

胰腺癌早期臨床癥狀不典型，進(jìn)展迅速，手術(shù)切除率低，化療敏感性差，靶向藥物匱乏，是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤。

腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell）學(xué)說的提出為胰腺癌的靶向治療開辟了新思路。該學(xué)說認(rèn)為，腫瘤組織中存在一小部分腫瘤干細(xì)胞，這些細(xì)胞具有自我更新和多分化潛能，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、化療耐藥、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用，是惡性腫瘤難以的主要原因。

2007年，Li等人的研究標(biāo)志著胰腺癌干細(xì)胞研究的一個重要突破。他們首在胰腺癌中鑒定出具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞亞群，這些細(xì)胞表達(dá)特定的表面標(biāo)記物CD44、CD24和ESA。隨后的研究確定了多種標(biāo)記物用于識別和提取胰腺癌干細(xì)胞，如CD133、CXCR4、c-Met等。但是越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌干細(xì)胞在體內(nèi)呈現(xiàn)多樣性。未分化的胰腺癌干細(xì)胞能夠通過分化形成不同階段的腫瘤細(xì)胞，已分化的胰腺癌細(xì)胞又能夠在特定條件下重新編程，獲得干性。此外，胰腺癌干細(xì)胞的生物標(biāo)記物在不同組織樣本之間可能存在差異，這增加了采用單一通用標(biāo)記物對其進(jìn)行有效鑒定和分離的難度。

因此，胰腺癌干細(xì)胞的鑒定工作仍然面臨挑戰(zhàn)，尚未確定明確的特異性標(biāo)記物。目前，對于胰腺癌干細(xì)胞亞群的鑒定主要采用“多種生物標(biāo)記物聯(lián)合，結(jié)合細(xì)胞成球試驗”等方式進(jìn)行多重驗證。

目前，部分研究專注于靶向胰腺癌干細(xì)胞的增殖、進(jìn)展、遷移、耐藥等干性特征相關(guān)通路，并顯示出樂觀的臨床應(yīng)用前景。胰腺癌細(xì)胞干性的維持受到多條信號通路的調(diào)控，為廣泛報道的通路包括Sonic Hedgehog, NOTCH和WNT/β-Catenin信號通路。

部分研究致力于將維持胰腺癌干細(xì)胞亞群生存的特殊微環(huán)境轉(zhuǎn)化為抑制其存活和生長的微環(huán)境，從而有效對抗其干性特征，為解決胰腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、耐藥等問題提供新思路。目前已知的胰腺癌細(xì)胞干性調(diào)控因素包括細(xì)胞內(nèi)部和微環(huán)境中各種因素，如細(xì)胞內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子、表觀修飾酶、非編碼RNA等，微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)重塑、成纖維細(xì)胞與免疫細(xì)胞分泌的多種信號分子等。

▲微環(huán)境對胰腺癌細(xì)胞干性的調(diào)控作用

本綜述著眼于胰腺癌干細(xì)胞的可逆轉(zhuǎn)換及其調(diào)節(jié)因素，總結(jié)了胰腺癌干細(xì)胞靶向療法的在研藥物和相關(guān)臨床試驗?？傮w而言，深入了解腫瘤干細(xì)胞亞群在胰腺癌進(jìn)展過程中的確切作用機(jī)制，探索針對胰腺癌干細(xì)胞治療的新策略正在成為胰腺癌藥物研發(fā)的主要方向之一，如開發(fā)準(zhǔn)確識別并抑制腫瘤干性細(xì)胞亞群的特異靶向藥物、刺激靜止的胰腺癌干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期等。