工程化MSCs來源的EVs增強骨質(zhì)疏松癥的治療（二）

MSCs是一類高度豐富的成體干細(xì)胞，在世界各地都有廣泛的研究。MSCs具有自我更新和多譜系分化能力，使其能夠分化為各種細(xì)胞類型，如脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，從而在維持骨生理平衡方面發(fā)揮重要作用。MSCs還可以抑制幾種主要免疫細(xì)胞的增殖和功能，包括T和B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。MSCs主要采用三種機制來治療OP：1、遷移和歸巢，即MSCs在接收到特定信號后，遷移到損傷部位以發(fā)揮其組織修復(fù)作用；2、血管生成的誘導(dǎo)，大量臨床前和臨床研究表明，MSCs通過血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF2）和血管生成素促進血管生成；3、免疫調(diào)節(jié)，其中MSCs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的一種機制是通過單核細(xì)胞吞噬注射的MSCs，從而刺激和誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。

然而，由于與細(xì)胞周期相關(guān)的基因失調(diào)和染色體不穩(wěn)定性增加，MSCs的持久繁殖增加了腫瘤發(fā)生的可能性。同時，細(xì)胞去分化和免疫排斥等挑戰(zhàn)進一步阻礙了MSCs的臨床應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，MSCs主要通過釋放EVs對疾病產(chǎn)生影響。與MSCs相比EVs具有優(yōu)越的特性，包括免疫靜止性、非致癌性、增強的穩(wěn)定性、細(xì)胞和組織特異性靶向性以及無血管阻塞。

EVs存在兩種主要亞型——外泌體（exosomes）和胞外體（ectosomes）。外泌體是較小的囊泡（約50-150 nm），以產(chǎn)生管腔內(nèi)囊泡（ILVs）；當(dāng)多泡體（MVBs）與質(zhì)膜融合時，這些ILVs作為外泌體分泌。胞外體大小不到100 nm至幾μm直徑，包括微泡、微粒和大囊泡，胞外體是通過質(zhì)膜向外突出并隨后脫落到細(xì)胞外空間形成的。在程序性細(xì)胞死亡的整個過程中，源自細(xì)胞殘余的凋亡體同樣被歸類為EVs。

EVs通常根據(jù)外泌體、微泡和凋亡體進行分類，主要通過三種離散機制調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的功能：（1）EVs膜上存在的跨膜蛋白與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體的相互作用，從而啟動影響靶細(xì)胞的信號級聯(lián)；（2） EVs與細(xì)胞膜的融合，促進生物活性成分向細(xì)胞質(zhì)的輸送，從而調(diào)節(jié)或改變細(xì)胞內(nèi)信號通路；（3） EVs通過內(nèi)吞作用內(nèi)化為細(xì)胞，將其貨物釋放到指定的細(xì)胞器中。融合后，通過EVs轉(zhuǎn)移的mRNA可以翻譯成蛋白質(zhì)，而傳遞的微小RNA（miRNA）調(diào)節(jié)mRNA翻譯并參與各種生物過程，包括促進成骨、骨再生和礦化，以及血管網(wǎng)絡(luò)形成。

研究發(fā)現(xiàn)，EVs是細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，因為它們不僅能將膜蛋白和脂質(zhì)，還能將RNA、細(xì)胞質(zhì)蛋白和各種信號分子運送到接受細(xì)胞。EVs可以旁分泌影響細(xì)胞表型、募集、增殖和分化。EVs的功能主要取決于其貨物，在裝載不同材料時表現(xiàn)出不同的功能，例如骨微環(huán)境中與年齡相關(guān)的分子的積累可能導(dǎo)致OP，或作為相關(guān)藥物治療的載體。EVs對OP的治療作用主要表現(xiàn)為促進血管生成、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥、刺激成骨細(xì)胞增殖和分化以及抑制破骨細(xì)胞的增殖和分化。