防治癌癥新思路：早期追蹤和干預(yù)癌前細(xì)胞

癌癥預(yù)防領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)是如何及早檢測和定位非癌組織中的癌前細(xì)胞，即“可能會變成癌癥的細(xì)胞”。這些細(xì)胞在尚未形成明顯癌癥病灶之前，可能表現(xiàn)出一些異?；虍惓５奶卣鳎顾鼈兏菀装l(fā)展成癌癥。

科學(xué)家們在這個領(lǐng)域取得了重要的突破。他們開發(fā)了兩種獨特的‘報告系統(tǒng)’，這些系統(tǒng)能夠追蹤mutp53蛋白的行為，從而成功地揭示了癌前細(xì)胞的神秘面紗。

要了解mutp53，首先需要了解p53。p53是一種的腫瘤抑制蛋白，在正常細(xì)胞中扮演關(guān)鍵角色，防止細(xì)胞異常生長和癌癥的形成。然而，當(dāng)p53基因經(jīng)歷突變時，就會產(chǎn)生mutp53蛋白。這種mutp53蛋白不再能夠阻止細(xì)胞異常增殖，相反，它們可能促進癌癥的發(fā)展。mutp53在許多癌癥類型中被發(fā)現(xiàn)，它們通常與腫瘤的惡化和預(yù)后不良相關(guān)。

這項研究使用了一種先進的基因編輯技術(shù)（CRISPR-Cas9），將特定的蛋白質(zhì)序列插入小鼠的遺傳物質(zhì)中，從而創(chuàng)建了兩種新的小鼠模型，允許研究人員實時觀察mutp53蛋白在小鼠體內(nèi)的表達情況，尤其是在深層組織中，這對于了解癌癥發(fā)展過程非常重要。

研究人員觀察到，在試驗小鼠的腹部區(qū)域，尤其是在小腸和結(jié)腸，存在p53R172H–Akaluc的信號，這些信號分布的模式與腸道的干細(xì)胞區(qū)域相似。隨著時間的推移，在胸腺淋巴瘤等腫瘤模型中出現(xiàn)了強烈生物發(fā)光聚焦，這些信號在終末階段增加，呈指數(shù)增長，與腫瘤的發(fā)展程度相關(guān)。組織學(xué)分析和流式細(xì)胞分析確定了這些生物發(fā)光聚焦代表了癌前病變，而不是已經(jīng)形成的腫瘤，這表明p53R172H–Akaluc報告系統(tǒng)對于監(jiān)測腫瘤發(fā)展的早期階段具有高度敏感性。

研究人員從不同年齡的小鼠中收集了帶有攜帶突變p53并發(fā)出生物發(fā)光信號的細(xì)胞，包括早期癌前細(xì)胞和晚期淋巴瘤樣腫瘤樣本。通過分析基因拷貝數(shù)變異和基因表達，他們確定了早期癌前細(xì)胞和晚期腫瘤之間的分子特征差異：早期癌前細(xì)胞中存在廣泛的基因拷貝數(shù)變異事件，而晚期腫瘤則主要由細(xì)胞亞克隆組成，這些細(xì)胞也具有廣泛的基因拷貝數(shù)變異事件。研究人員還鑒定了在早期癌前細(xì)胞中上調(diào)的基因集，這些基因與淋巴瘤和白血病的發(fā)展有關(guān)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在攜帶mutp53并穩(wěn)定的癌前細(xì)胞中，氨基酸的轉(zhuǎn)運和代謝在上調(diào)，表明這一通路在早期癌前細(xì)胞中非?；钴S。他們使用了一種潛在的LAT1/CD98抑制劑JPH203來阻止這一通路，從而抑制癌前細(xì)胞的發(fā)展。結(jié)果顯示，JPH203的預(yù)防性治療可以降低癌前細(xì)胞的生物發(fā)光信號，并延長小鼠的壽命。然而，部分小鼠仍然出現(xiàn)了對JPH203的耐藥，這可能涉及到其它機制，如EZH2的上調(diào)。

這項研究為癌癥預(yù)防和早期診斷提供了新的思路和方法，通過追蹤和干預(yù)癌前細(xì)胞的發(fā)展，我們有望更有效地應(yīng)對這一嚴(yán)重疾病。