在小鼠模型中揭示深部腦刺激內囊的機制

腦深部電刺激（DBS）在神經和精神疾病的療效探索中展現出廣泛的應用前景。在精神醫(yī)學領域，內囊（IC）前肢是常見的刺激靶點，它作為主要的纖維束，承載著連接皮質與紋狀體和其他皮質下結構的軸突。比如那些患有強迫性障礙（OCD）的患者，傳統(tǒng)療法無法有效改善他們腦海中揮之不去的想法（強迫）和重復的行為（強迫），而DBS為他們帶來了曙光。 然而，盡管DBS的臨床應用已經擴展到了幾十年，但是對于其治療成功的神經生物學機制仍然沒有足夠清晰的認識。

這種認識的匱乏表現在DBS參數優(yōu)化在強迫癥和其他精神疾病患者身上的治療效果有限，以及長期的試錯過程。在歷史上，一種具有影響力的理論假設是，DBS抑制了電極周圍的神經組織（“抑制假說”），從而產生一種可逆性病變，其臨床療效類似于神經運動障礙中的丘腦底核不可逆病變，類似于精神病學中的包膜切開術。

這一觀點的一種修正版本受到了關注：DBS被認為是一種（可逆的）“信息損傷”，可能是通過干擾神經元對突觸輸入做出正確反應的能力。 因此，與抑制假說所假設的完全抑制神經元活動不同，DBS被認為在“信息水平”上制造了一種干擾，這可能會促進電極附近的興奮和抑制。DBS可引起局部神經元興奮和抑制的研究結果也支持這一觀點。 在腦系統(tǒng)層面，一些研究指出強迫癥患者的皮質-紋狀體環(huán)路活動異常，而目前認為DBS可通過招募皮質區(qū)域來糾正這一異常。舉例來說，據報道，DBS可以減少由強迫癥癥狀激發(fā)引起的前額葉皮層（PFC）的低頻振蕩。

一項研究表明，DBS通過調節(jié)內側和外側前額葉的振蕩來改善強迫癥患者的認知控制。PFC的另一個亞區(qū)眶額葉皮質（OFC）在對DBS的反應中表現出谷氨酸代謝的減少。此外，功能障礙通常被認為是PFC區(qū)域與下游紋狀體區(qū)域功能連接增強的特征。這種皮質-紋狀體環(huán)路內的過度連接可以預測癥狀的嚴重程度，DBS可以降低過度連接和癥狀。此外，dbs誘導的皮質-紋狀體環(huán)路的功能連接降低與強迫癥癥狀緩解程度相關。 值得注意的是，DBS從前額葉皮層的內側和外側到紋狀體的投射以細微的差異改善了強迫癥的癥狀，這表明了投射的特異性，通過靶向來自對強迫癥癥狀激發(fā)產生反應的皮質區(qū)域的皮質-紋狀體投射可以提高治療效果。 綜上所述，這些研究表明了皮質-紋狀體環(huán)路在強迫癥病理生理學中的作用，以及DBS對強迫癥的治療效果。然而，這種皮質-紋狀體環(huán)路的哪些子域是重要的仍在研究中。為了闡明DBS在皮質和紋狀體區(qū)域發(fā)揮作用的機制，我們使用了SAPAP3突變小鼠(SAPAP3 - / -)，一個成熟的強迫癥模型。這些小鼠表現出強迫性梳理、焦慮樣行為和認知缺陷，并對強迫癥藥物治療和DBS有良好反應。為了避免dbs引起的電偽影，我們使用鈣成像來監(jiān)測體內單細胞的活動。我們將DBS應用于人類腹側前IC的嚙齒類動物同源物，即攜帶相似皮質投射纖維的小鼠腹側IC。在各項實驗中，我們系統(tǒng)性地改變了SAPAP3 - / -及其野生型同窩動物(WT)的臨床相關DBS參數(電流、脈寬和頻率)。我們報告了DBS劑量依賴性地減少了過度梳理，同時伴有全腦神經元動力學和對內側OFC的特異性反應。