FGFR抑制劑：治療膽管癌的新進(jìn)展

膽管癌（CCA）根據(jù)部位，可分為肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和肝外膽管癌（eCCA），后者進(jìn)一步分為肝門膽管癌（pCCA）和遠(yuǎn)端膽管癌（dCCA）根據(jù)其部位。大多數(shù)CCA患者被診斷為晚期不可治，因此主要進(jìn)行姑息治療。多年來，晚期CCA的治療主要限于細(xì)胞毒性化療，通常使用順鉑和吉西他濱（CisGem）。近年來，出現(xiàn)了一些新的一線化療選擇，如5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑（FOLFOX）以及脂質(zhì)型伊立替康（nal-IRI）和5-氟尿嘧啶。此外，兩種新興療法正在改變CCA的治療：免疫療法和靶向療法。將免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如度伐利尤單抗）與CisGem聯(lián)合使用在治療原發(fā)性膽道腫瘤患者中顯示出改善總生存率、無進(jìn)展生存期和客觀緩解率。分子分析已確定多個(gè)可靶向的基因變異，如IDH-1突變、FGFR-2融合、HER-2、BRAF V600E突變和NTRK融合。

在所有這些可靶向的基因變異中，F(xiàn)GFR-2融合陽(yáng)性的CCA人群一直是多個(gè)II期研究的研究對(duì)象，并且已開發(fā)了多種藥物。本綜述將總結(jié)這些藥物、它們的作用機(jī)制、活性以及可能的耐藥機(jī)制。

FGFR-2融合是CCA中的一個(gè)主要靶點(diǎn)，大約占iCCA的9%。它的存在似乎與一種較有利的臨床表型相關(guān)，包括更有利的自然史，更多年輕和女性的患者，通常診斷為骨轉(zhuǎn)移和正常腫瘤標(biāo)志物。與沒有FGFR-2融合的iCCA相比，對(duì)細(xì)胞毒性化療的效益似乎是相似的。這種情況可能只適用于一線治療而非二線治療。

CCA中的FGFRi

自從FGFR2被確認(rèn)為潛在的靶點(diǎn)以來，已經(jīng)開發(fā)出多種FGFR抑制劑。這些抑制劑在結(jié)構(gòu)特征、靶點(diǎn)作用機(jī)制以及對(duì)FGFR1、2、3、4和其他相關(guān)激酶的特異性方面存在差異。它們可以根據(jù)作用機(jī)制和FGFR特異性分為三類：1）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）；2）FGF配體陷阱；以及3）FGFR定向的單克隆抗體。其中已獲批的FGFRi有三種：佩米替尼（分別于2020年和2021年獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)），infigratinib（2021年獲得FDA批準(zhǔn)，隨后于2022年撤回）和futibatinib（2022年獲得FDA批準(zhǔn)，2023年獲得EMA批準(zhǔn)）。

第一代TKIs

第一代TKIs是早期的抑制劑，包括侖伐替尼、瑞格非尼、pazopanib、lucitanib和dovitinib，它們的作用范圍廣泛，包括多種不同的受體，如VEGFRs、PDGFRs、RET、KIT和FGFRs。然而，它們并不具備針對(duì)FGFR的特異性，而且會(huì)引起多種不良反應(yīng)，如心血管問題、肝臟損傷、蛋白尿和高血壓。另外，有一種名為derazantinib（ARQ 087）的非選擇性TKI，對(duì)FGFR1-3的抑制效果很強(qiáng)，同時(shí)還對(duì)其他受體如CSF1R和VEGFR2有一定抑制作用。研究表明，derazantinib對(duì)iCCA患者的治療效果有所希望，但也伴隨著一些不良反應(yīng)。

第二代TKIs

第二代TKIs是較新的一類抑制劑，主要通過特異性、可逆和競(jìng)爭(zhēng)性地干擾FGFR的結(jié)構(gòu)來提高治療效果并減少不良事件。這些藥物在具有FGFR突變的iCCA患者中表現(xiàn)出較好的療效。其中，Erdafitinib（JNJ-42756493）是一種口服藥物，對(duì)FGFR1-4和其他激酶有較好的抑制作用。臨床試驗(yàn)表明，它對(duì)iCCA患者的治療效果較好。佩米替尼則是一種高度選擇性的可逆抑制劑，主要針對(duì)FGFR1–3。它在具有FGFR2融合的患者中顯示出一定的治療效果。而Infigratinib是一種選擇性TKI，主要針對(duì)FGFR1–3。它對(duì)具有FGFR2異常的患者也顯示出治療效果。盡管已有一些進(jìn)展，但在進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)時(shí)仍然面臨一些挑戰(zhàn)。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的簡(jiǎn)要總結(jié)：

1.Derazantinib (ARQ 087)：

概述：Derazantinib是一種口服、非選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，具有對(duì)FGFR1-3、CSF1R和VEGFR2的強(qiáng)抑制作用。

臨床試驗(yàn)：在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，對(duì)iCCA患者使用Derazantinib，報(bào)告了20.7%的總體反應(yīng)率（ORR）、82.8%的疾病控制率（DCR）和中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為5.7個(gè)月。

展望：Derazantinib正在進(jìn)行II期FIDES-01試驗(yàn)，研究FGFR2融合和突變或擴(kuò)增的iCCA患者的療效。

2.Erdafitinib (JNJ-42756493)：

概述：Erdafitinib是一種口服、可逆、高效的TKI，具有對(duì)FGFR1-4和其他激酶的活性。

臨床試驗(yàn)：在II期LUC2001試驗(yàn)中，對(duì)先前接受過治療的iCCA患者進(jìn)行Erdafitinib治療，報(bào)告了40.9%的ORR、mPFS為5.6個(gè)月以及中位生存期（OS）為40.2個(gè)月。

展望：Erdafitinib正在進(jìn)行RAGNAR研究，該研究探討了各種FGFR變異（包括iCCA）患者的療效。

3.佩米替尼 (INCB054828)：

概述：佩米替尼是一種口服、高度選擇性、可逆的抑制劑，作用于FGFR1-3。

臨床試驗(yàn)：在II期FIGHT-202試驗(yàn)中，研究FGFR2融合的iCCA患者，報(bào)告了35.5%的ORR，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為21.1個(gè)月。

展望：FIGHT-302研究正在進(jìn)行，比較佩米替尼與CisGem作為未切除或轉(zhuǎn)移性iCCA患者的一線治療的療效。

4.Debio 1347 (CH5183284):

概述：Debio 1347是一種口服藥物，屬于高度選擇性的FGFR1-3抑制劑，具有可逆性。

臨床試驗(yàn)：在包括患有FGFR1-3基因融合的晚期預(yù)治療固體腫瘤患者的I期劑量遞增試驗(yàn)中，報(bào)告了多種腫瘤類型的抗腫瘤活性，包括iCCA。在iCCA患者中，部分患者（PR）達(dá)到了22.2％，44.4％的患者穩(wěn)定疾?。⊿D），治療中位時(shí)間為24周（范圍，4–57周）。所有iCCA患者中，具有FGFR2改變的患者對(duì)Debio 1347均有反應(yīng)。

展望：目前，一項(xiàng)II期多中心開放標(biāo)簽的FUZE試驗(yàn)正在研究Debio 1347在具有FGFR1-3融合的預(yù)治療惡性腫瘤中的療效，包括CCA、尿路上皮癌和其他實(shí)體腫瘤。

5.Futibatinib (TAS-120):

概述：Futibatinib是一種口服藥物，是高度選擇性的FGFR1-4抑制劑，具有不可逆性。

臨床試驗(yàn)：在FOENIX-CCA2試驗(yàn)中，該試驗(yàn)包括晚期和轉(zhuǎn)移性iCCA患者，這些患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后出現(xiàn)了FGFR2基因融合/重排。在隨訪中位數(shù)為17.1個(gè)月后，報(bào)告了42％的ORR，9.0個(gè)月的中位PFS和21.7個(gè)月的中位OS。此外，除了放射學(xué)反應(yīng)的報(bào)告外，該化合物還改善了癥狀和耐受毒性，并且對(duì)該化合物保持了生活質(zhì)量的報(bào)告。

展望：目前，F(xiàn)OENIX-CCA4試驗(yàn)正在確認(rèn)該化合物在化療后的iCCA患者中的活性，該試驗(yàn)正在評(píng)估不同劑量的Futibatinib。

6.RLY-4008 (Lirafugratinib):

概述：RLY-4008（Lirafugratinib）是一種口服藥物，是高度選擇性的FGFR2抑制劑，旨在針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因變異和FGFR2抵抗突變。

臨床試驗(yàn)：在一項(xiàng)I/II期研究中，招募了患有FGFR2融合/重排的CCA患者，報(bào)告了88％的ORR，DCR，治療中位時(shí)間為6個(gè)月。從該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)中，對(duì)于患有CCA和FGFR2突變的患者，ORR為29％，對(duì)于已經(jīng)對(duì)先前的FGFR抑制劑出現(xiàn)耐藥的患者，ORR為21％（在RP2D時(shí)）。盡管這些有望的結(jié)果，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪和更多的患者來確認(rèn)這些結(jié)果。

展望：該化合物的活性仍在NCT04526106中研究，涵蓋了其他FGFR2變異以及對(duì)其他FGFR抑制劑出現(xiàn)耐藥的情況。

7.KIN-3248:

概述：KIN-3248是一種選擇性、不可逆的泛FGFR抑制劑，可以抑制與FGFR抑制劑耐藥有關(guān)的次級(jí)激酶結(jié)構(gòu)域突變。

展望：目前，KIN-3248正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)（KN-4802試驗(yàn)；NCT05242822）正在評(píng)估其在患有FGFR抑制劑耐藥的患者中的療效。

8.Tinengotinib (TT-00420):

概述：Tinengotinib（TT-00420）在42名可評(píng)估的患者中報(bào)告了16.7％的ORR（3名CCA患者中報(bào)告了7名部分反應(yīng)）。

展望：這一化合物正在進(jìn)行CCA的第III期臨床試驗(yàn)（FIRST-308試驗(yàn)；NCT05948475）。此外，還有許多其他FGFR抑制劑正在開發(fā)中。

FGFRi TKI的毒性概況：

與FGFR抑制劑（FGFRi TKI）相關(guān)的毒性可分為兩類：類別特異性（靶向）和非特異性（非靶向）毒性。

類別特異性（靶向）毒性：

高磷血癥：血液中磷的水平升高。

口腔炎：口腔黏膜炎癥（20-40％發(fā)病率）。

脫發(fā)：頭發(fā)脫落（24-46％發(fā)病率）。

低鈉血癥：血液中鈉的水平較低。

關(guān)節(jié)痛：關(guān)節(jié)疼痛。

指甲毒性：指甲的改變或損害（5-17％發(fā)病率）。

眼科毒性：包括眼睛干澀（19-21％發(fā)病率）、視網(wǎng)膜毒性和中心性漿液性視網(wǎng)膜病變（9％）。

非特異性（非靶向）毒性：

疲勞：一般感覺疲倦或沒有精力（32-71％發(fā)病率）。

腹瀉：大便頻繁且稀釋的現(xiàn)象（15％至60％發(fā)病率）。

厭食：食欲喪失。

發(fā)熱：體溫升高。

肝毒性：對(duì)肝臟的不良影響（例如，肝酶異常）。

報(bào)告的毒性在不同的FGFR抑制劑之間相對(duì)一致，而更特異的FGFR2抑制劑顯示更多“靶向”性毒性概況。識(shí)別和管理這些毒性是至關(guān)重要的，可能需要治療休息和減量。

FGF配體陷阱和FGFR-靶向單克隆抗體：

除了FGFRi TKI，還有兩種其他策略用于抑制FGFR信號(hào)：FGF配體陷阱和FGFR-靶向單克隆抗體。

FGFR-靶向單克隆抗體：

靶向FGFR的單克隆抗體可有助于具有FGFR過表達(dá)或擴(kuò)增的腫瘤患者。其中有前景的FGFR2單克隆抗體是bemarituzumab（FPA144），在FGFR2過表達(dá)的胃癌病例中表現(xiàn)出有利的安全性和活性。目前，像FORTITUDE-301這樣的臨床試驗(yàn)正在評(píng)估該化合物在具有FGFR2過表達(dá)的實(shí)體瘤患者中的應(yīng)用，包括膽管癌（NCT05325866）。

FGF配體陷阱：

FGF“配體陷阱”（ligand trap）是一種用于阻斷FGF結(jié)合和FGFR激活的策略。通過開發(fā)缺乏跨膜和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)的誘騙受體，但保持FGFR外部結(jié)構(gòu)域，可以實(shí)現(xiàn)FGF結(jié)合和隨后FGF結(jié)合物的固定。雖然它在攜帶FGFR2突變的子宮內(nèi)膜癌中顯示出前景，但目前似乎沒有計(jì)劃在具有FG結(jié)合陷阱化合物的膽管癌方面進(jìn)行研究。

FGFR TKIs在膽管癌中的抗藥性機(jī)制：

了解FGFRi TKIs在膽管癌（CCA）中的抗藥性機(jī)制對(duì)于更好地選擇患者和制定抗抗性策略至關(guān)重要。

CCA中的FGFRi初級(jí)抗藥性：

在反映活性數(shù)據(jù)時(shí)，明顯可見FGFR2融合的存在單獨(dú)不能確保對(duì)治療的反應(yīng)，并且一部分患者將對(duì)治療產(chǎn)生初級(jí)抗藥性，好的反應(yīng)是疾病進(jìn)展。這一現(xiàn)象在所有研究中都普遍存在，探討FGFR抑制劑在CCA中的活性。與初級(jí)抗藥性相關(guān)的一些因素包括腫瘤抑制基因CDKN2A/B、TP53或PBRM1的改變。臨床前研究表明，KRAS活化的信號(hào)是初級(jí)抗藥性的原因之一，而FGFR2融合的類型也可能預(yù)測(cè)對(duì)FGFRi的敏感性。

CCA中的FGFRi二級(jí)抗藥性：

患者可能在初始反應(yīng)后發(fā)展出對(duì)FGFRi的二級(jí)抗藥性。FGFR2激酶結(jié)構(gòu)域中的抗藥性突變是一種常見機(jī)制。有些患者在進(jìn)展后對(duì)第三代FGFR抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)。正在研究新型FGFR抑制劑，如RLY-4008和PROTACs，以克服抗性。

未來發(fā)展

了解抗藥性機(jī)制對(duì)于改善患者預(yù)后、為未來研究改進(jìn)患者選擇和制定合理的聯(lián)合用藥策略至關(guān)重要。在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行持續(xù)轉(zhuǎn)化研究是必要的，以確定克服抗性和延長(zhǎng)FGFRi治療所帶來益處的方法。