促進(jìn)腫瘤免疫耐藥性的新機(jī)制

雖然腫瘤細(xì)胞是自細(xì)胞，但宿主免疫監(jiān)視系統(tǒng)可以識(shí)別腫瘤抗原并介導(dǎo)癌癥。此外，增加突變相關(guān)新抗原或癌病毒抗原的負(fù)荷，可以刺激效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞上主要組織相容性復(fù)合物 （MHC） I 類(lèi)分子的表達(dá)，從而促進(jìn) T 細(xì)胞細(xì)胞毒性。因此，利用免疫系統(tǒng)，例如抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）療法，是癌癥治療的理想策略。然而，只有 10%-15% 的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感。許多腫瘤在抗原加工和呈遞方面存在缺陷，這導(dǎo)致 CD8 T 細(xì)胞識(shí)別受到嚴(yán)重抑制。因此，了解限制腫瘤抗原性的機(jī)制似乎對(duì)于擴(kuò)大癌癥免疫治療的臨床適用性至關(guān)重要。

UCHL5（也稱(chēng)為 UCH37）是一種高度保守的去泛素化酶，與蛋白酶體結(jié)合。生物學(xué)研究表明，UCHL5 參與一系列途徑，包括通過(guò)促進(jìn)或抑制所提出的底物β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 （TGF）、DNA 修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。然而，UCHL5在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中的作用在很大程度上是未知的。全長(zhǎng) UCHL5 由 N 端 UCH 結(jié)構(gòu)域和 C 端延伸區(qū)組成，顯示出低異肽酶活性，并被認(rèn)為具有自身抑制作用。ADRM1（也稱(chēng)為人 Rpn13、hRPN13）通過(guò)與 UCHL5 的 C 端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活 UCHL5 的去泛素化酶活性并將其募集到 19s 蛋白酶體中。盡管這些研究提供了對(duì) UCHL5 活性如何控制的清晰理解，但 UCHL5 是否以及如何調(diào)節(jié)免疫蛋白酶體的活性仍然難以捉摸。

研究進(jìn)展

作為腫瘤免疫原性的主要調(diào)節(jié)因子，IFN 反應(yīng)觸發(fā) MHC、B2M 和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 TAP1 和 TAP2 的上調(diào)，這些蛋白對(duì)抗原呈遞至關(guān)重要。據(jù)報(bào)道，干擾素協(xié)調(diào)免疫蛋白酶體，將多肽切割成新肽并促進(jìn)抗原加工。盡管干擾素具有多效性抗腫瘤作用，但累積的證據(jù)表明，干擾素暴露會(huì)導(dǎo)致抑制性受體（如PD-L1/2和CTLA-4）的表達(dá)，這是適應(yīng)性免疫抵抗的機(jī)制。

我們發(fā)現(xiàn) PTIR1 在 I 型或 II 型 IFN 刺激下在結(jié)直腸癌中選擇性表達(dá)。隨著免疫蛋白酶體活性的抑制，PTIR1 限制了 IFN 介導(dǎo)的 MHC 上調(diào)并損害 CD8 T 細(xì)胞對(duì)癌癥的反應(yīng)。因此，我們的scRNA-seq結(jié)果進(jìn)一步揭示了PTIR1在癌癥中的存在決定了動(dòng)態(tài)的腫瘤-免疫相互作用，并阻斷了腫瘤浸潤(rùn)CD8 T細(xì)胞的募集。一系列癌癥免疫治療模型進(jìn)一步支持了PTIR1對(duì)癌癥免疫抵抗至關(guān)重要的觀(guān)點(diǎn)。因此，了解PTIR1抑制宿主免疫反應(yīng)的機(jī)制將導(dǎo)致新的免疫治療策略，以提高癌癥免疫治療的有效性。

盡管 DDX58 在癌癥發(fā)展中具有腫瘤抑制作用，生物信息學(xué)分析顯示，DDX58 mRNA 水平高與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。由于測(cè)序深度有限，我們很難在癌癥基因組圖譜 （TCGA） 數(shù)據(jù)庫(kù)的 RNA-seq 結(jié)果中區(qū)分 PTIR1 和DDX58。鑒于PTIR1可以在超過(guò)一半的結(jié)腸癌組織中檢測(cè)到，但在正常結(jié)腸組織中幾乎無(wú)法觀(guān)察到，因此PTIR1作為腫瘤中DDX58轉(zhuǎn)錄增加的主要副產(chǎn)物是完全合理的。值得注意的是，我們目前的結(jié)果表明，PTIR1誘導(dǎo)與結(jié)直腸癌的進(jìn)展高度相關(guān)，這進(jìn)一步支持了PTIR1而不是經(jīng)典DDX58參與結(jié)腸癌發(fā)展的觀(guān)點(diǎn)。

研究結(jié)果

在本研究中，我們報(bào)告了一種免疫抑制因子，稱(chēng)為PTIR1，它作為腫瘤免疫抵抗的啟動(dòng)子。PTIR1 通過(guò) DDX58 （RIG-I） 的選擇性剪接在人類(lèi)癌癥中誘導(dǎo)，其誘導(dǎo)與癌癥患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。通過(guò)阻斷白細(xì)胞的募集，PTIR1 促進(jìn)癌癥免疫逃逸和腫瘤對(duì)免疫治療的內(nèi)在耐藥性。與 RIG-I 不同，PTIR1 能夠與 UCHL5 的 C 末端結(jié)合并激活其泛素化功能，從而抑制免疫蛋白酶體活性并限制新抗原加工和呈遞，從而阻斷 T 細(xì)胞識(shí)別和攻擊癌癥。此外，我們發(fā)現(xiàn)腺苷脫氨酶 ADAR1 誘導(dǎo) DDX58 轉(zhuǎn)錄本上的 A-to-I RNA 編輯，從而觸發(fā) PTIR1 的產(chǎn)生。

總之，我們的研究結(jié)果揭示了 PTIR1 誘導(dǎo)、免疫蛋白酶體和癌癥免疫編輯之間的聯(lián)系，并為克服腫瘤對(duì)免疫療法的耐藥性提供了潛在的策略。