成簇型CAR增強CAR-T細(xì)胞抗腫瘤療效

嵌合抗原受體（Chimericantigenreceptor，CAR）T細(xì)胞療法在血液腫瘤中初期應(yīng)答響應(yīng)率高，迄今已有六款相關(guān)產(chǎn)品獲批上市。然而，臨床前及臨床研究均表明，CAR-T細(xì)胞療法對實體腫瘤療效欠佳，且在血液腫瘤治療后高復(fù)發(fā)，無法實現(xiàn)持久的腫瘤消退。因此，如何提升CAR-T細(xì)胞療法的療效是需解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

大多數(shù)嵌合抗原受體（CAR）由胞外抗原結(jié)合區(qū)（由來源于單克隆抗體的輕鏈和重鏈組成，中間由帶韌性的鉸鏈區(qū)連接形成單鏈抗體）、跨膜區(qū)域和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)組成。嵌合抗原受體（CAR）以線性結(jié)構(gòu)為特征既克服了傳統(tǒng)T細(xì)胞對主要組織相容性復(fù)合物(Majorhistocompatibilitycomplex，MHC)的依賴，又賦予其快速識別并裂解腫瘤細(xì)胞的能力。但與天然T細(xì)胞受體（Tcellreceptor，TCR）相比，嵌合抗原受體（CAR）缺乏輔助分子等，致使無法形成傳統(tǒng)免疫突觸（lmmunologicalsynapse，IS），極大影響其抗原識別敏感性并削弱其介導(dǎo)的T細(xì)胞活化信號強度，進(jìn)而制約了CAR-T細(xì)胞抗腫瘤治療潛能。

來自復(fù)旦大學(xué)生物治療研究中心的研究人員從天然T細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)的免疫突觸（IS）結(jié)構(gòu)角度，著眼于天然T細(xì)胞受體（TCR）聚集成族是免疫突觸（IS）形成的關(guān)鍵，構(gòu)建了嵌合抗原受體（CAR）易于成族的新型CAR-T細(xì)胞。同時，基于體外細(xì)胞系、荷瘤動物模型、以及臨床病人來源的腫瘤類器官模型，全面評估了該新型CAR-T細(xì)胞的腫瘤特異性免疫應(yīng)答效應(yīng)。

實驗結(jié)果表明，與傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞相比，新型CAR-T細(xì)胞展現(xiàn)出更強的免疫突觸（IS）形成能力、T細(xì)胞活化信號強度、以及抗腫瘤活性，且這一效應(yīng)具有普適性的特點。這種全新的CAR設(shè)計思路，有助于發(fā)掘CAR-T細(xì)胞的大潛能，提升CAR-T細(xì)胞的臨床療效，促其臨床推廣。