阿爾茲海默癥治療藥物研究新進(jìn)展

阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease, AD)已經(jīng)成為全球重點(diǎn)關(guān)注的公眾健康問(wèn)題，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確，藥物研發(fā)的難度極大。近些年，在研究AD的過(guò)程中，越來(lái)越多的研究者把目光投向了核因子E2相關(guān)因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)。多項(xiàng)臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明Nrf2是認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。

2017年起，團(tuán)隊(duì)成員相互合作，圍繞Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制劑，開(kāi)展了一系列關(guān)于AD的病理機(jī)制和藥理研究。前期設(shè)計(jì)篩選得到化合物NXPZ-2，不僅具有優(yōu)異的體外抑制活性，并且在雙側(cè)海馬立體定位注射Aβ寡聚體建立AD小鼠模型中也表現(xiàn)出對(duì)小鼠學(xué)習(xí)、探索、空間記憶等認(rèn)知功能的明顯改善作用，甚至優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照多奈哌齊。進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，給藥后AD小鼠神經(jīng)元數(shù)量恢復(fù)，相關(guān)AD 標(biāo)志蛋白減少。并且化合物能夠促進(jìn)Keap1-Nrf2解離，Nrf2入核增多，腦內(nèi)抗氧化能力增強(qiáng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于Bioorg Chem雜志。

在此基礎(chǔ)上，通過(guò)基于結(jié)構(gòu)、基于片段的藥物設(shè)計(jì)技術(shù)，優(yōu)化各個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)，開(kāi)展系統(tǒng)構(gòu)效關(guān)系研究，獲得高活性化合物POZL。晶體學(xué)研究證明POZL與人Keap1-Kelch 結(jié)構(gòu)域2.7?分辨率的晶體之間存在強(qiáng)相互作用。動(dòng)物在體及原代神經(jīng)元離體研究進(jìn)一步證明POZL可通過(guò)調(diào)控Keap1-Nrf2-AREs信號(hào)通路抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元保護(hù)作用，通過(guò)調(diào)控BACE1和NDP52的表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)AD病理蛋白Aβ及P-tau的抑制作用，改善突觸功能，進(jìn)而改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠的認(rèn)知障礙。研究成果可為POZL作為AD治療藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用提供理論指導(dǎo)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。