兔單抗多樣性基礎：兔B細胞發(fā)育模型

不同物種形成和多樣化初級或免疫前抗體庫的策略不同。在小鼠和人類中，初級抗體庫的多樣性主要通過VDJ基因片段的組合連接產(chǎn)生，不精確連接和未模板化的核苷酸添加，在基因重排過程中出現(xiàn)了額外的多樣性；重排的VDJ基因也可以通過體細胞超突變和/或體細胞基因轉(zhuǎn)化而多樣化，上游V基因?qū)⑵湫蛄械囊徊糠帧柏暙I”給重排的VDJ基因。這些策略在不同程度上提升初級抗體庫多樣性。

相比于小鼠和人類的B細胞發(fā)育，兔B細胞發(fā)育模型特別的特征是腸道相關淋巴組織（GALT）在初級抗體庫中發(fā)揮了突出作用。GALT在B細胞發(fā)育中的重要性首先發(fā)現(xiàn)于雞。如果在個體發(fā)育早期去除雞的法式囊，會導致嚴重的丙種球蛋白血癥。兔闌尾在組織學上與雞原發(fā)性B細胞發(fā)育部位法氏囊相似，從出生后不久兔身上切除腸相關淋巴組織（GALT），這些兔免疫功能低下且淋巴功能低下。GALT對兔子的免疫系統(tǒng)的重要性的另一證據(jù)來自于無菌兔的研究，這些兔子中的GALT是極不發(fā)達的，而且它們免疫功能高度受損。

兔B細胞的幾個有趣的特征:

（1）它們中的大多數(shù)在VDJ重排中使用相同的VH基因（VH1）；

（2）VDJ基因通過體細胞基因轉(zhuǎn)換，并可能通過體細胞突變多樣化；

（3）基本上所有的VDJ基因多樣化都是在兔子幾周大時發(fā)生的；

（4）至少一些體細胞多樣化發(fā)生在闌尾中；

（5）在成年兔中很少發(fā)育出新的B細胞。

依據(jù)這些特征，確立了兔B細胞發(fā)育及抗體庫產(chǎn)生的模型：大多數(shù)兔B細胞在個體發(fā)育早期發(fā)育并遷移到GALT，在GALT中微生物抗原刺激增殖和體細胞多樣化。新生兒的基因庫受到VH1在大多數(shù)B細胞中優(yōu)先重排這一事實的限制。在GALT中，當微生物抗原刺激B細胞增殖并使其VDJ基因在體內(nèi)多樣化后，初級抗體庫更為多樣化。我們預測這些微生物與B細胞的相互作用本質(zhì)上是多克隆激活劑，如有絲分裂原和超抗原。隨著GALT中VDJ基因的體細胞多樣化，B細胞可以進入外周，并作為正常免疫應答的一部分被特定抗原進一步刺激。這些B細胞是長壽的和/或自我更新的，并負責終身免疫。