通過蛋白質組學分析確定晚年癡呆風險的蛋白質標志物

阿爾茨海默病(AD)的病理變化早于認知功能缺陷的發(fā)生數十年，但研究人員對其了解并不透徹。在新的研究中，Walker及其同事利用蛋白質組學和基因組學對中年成人隊列進行了縱向隨訪，并確定了可增加25年后癡呆風險的通路特異性血漿蛋白。這些蛋白的信號通路特征是在癡呆發(fā)病前10年左右的早期臨床前階段失調的免疫信號和蛋白穩(wěn)態(tài)，以及異常的凝血和補體信號。這項研究表明，不同的生物學機制可能與AD的早期和晚期臨床前階段相關。

實驗過程：

使用大規(guī)模蛋白質組學平臺在10981名中年人中研究了4877種血漿蛋白質與25年癡呆風險之間的關聯。發(fā)現了32種與癡呆相關的血漿蛋白，它們參與了蛋白穩(wěn)態(tài)、免疫、突觸功能和細胞外基質組織。

然后，研究人員在兩個獨立隊列中重復了其中15種蛋白質與臨床相關神經認知結局之間的關聯。證明了這32個癡呆相關蛋白中的12個與AD、神經變性或神經炎癥的腦脊液(CSF)生物標志物相關。

研究發(fā)現：

分析發(fā)現這些候選蛋白標志物中的8個在AD患者的人類死后腦組織中異常表達，盡管一些與癡呆風險相關性強的蛋白，如GDF15，在這些腦組織樣本中未檢測到。通過網絡分析，發(fā)現了一個與癡呆風險相關的蛋白質標簽，其特征是在癡呆發(fā)病前20年到中年的成年人中，特異性免疫和蛋白酶穩(wěn)態(tài)/自噬通路的失調，以及在癡呆發(fā)病前10年到癡呆發(fā)病前的凝血和補體信號異常。雙向雙樣本孟德爾隨機化遺傳學驗證了研究人員的9個候選蛋白作為中年AD的標志物，并推斷了SERPINA3在AD發(fā)病機制中的因果關系。