經(jīng)過(guò)改進(jìn)的CAR-T細(xì)胞有望治療卵巢癌等實(shí)體瘤

卵巢癌是一種侵襲性實(shí)體瘤。復(fù)發(fā)性卵巢癌和其他實(shí)體瘤患者幾乎沒(méi)有有效的治療方案。為了改變這一點(diǎn)，來(lái)自美國(guó)希望之城的研究人員在一項(xiàng)新的臨床前研究中證實(shí)經(jīng)過(guò)基因改造后表達(dá)特異性識(shí)別腫瘤相關(guān)糖蛋白72（tumor-associated glycoprotein-72, TAG72）的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的T細(xì)胞（TAG72-CAR-T細(xì)胞）在體外細(xì)胞模型和臨床前動(dòng)物模型中對(duì)晚期卵巢癌有效

令人興奮的是，TAG72不僅存在于卵巢癌表面上，而且也存在于包括胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和腦癌在內(nèi)的其他實(shí)體瘤中。這意味著TAG72-CAR-T細(xì)胞療法有潛力治療卵巢癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和腦癌等實(shí)體瘤。

這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于構(gòu)建識(shí)別癌細(xì)胞的CAR受體。在人體臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們通過(guò)一種類似透析的過(guò)程提取出患者體內(nèi)的T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室對(duì)它們進(jìn)行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)?，這樣這些T細(xì)胞就能夠表達(dá)這種新的受體。這些經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行增殖，隨后將它們灌注回患者體內(nèi)。這些T細(xì)胞利用它們表達(dá)的CAR受體結(jié)合到癌細(xì)胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號(hào)產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號(hào)如此強(qiáng)效地激活這些T細(xì)胞以至于它們快速地摧毀癌細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞療法已被成功批準(zhǔn)用于治療多種類型的血液癌癥，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，但它在實(shí)體瘤治療中的成功依然面臨一系列挑戰(zhàn)，這或許是由于一些因素所造成的，包括CAR-T細(xì)胞的有限擴(kuò)張和持久性、對(duì)抗腫瘤時(shí)出現(xiàn)功能衰竭和脫靶毒性作用等因素。

為了解決這些挑戰(zhàn)，這些作者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)對(duì) TAG72-CAR 構(gòu)造體進(jìn)行了優(yōu)化，發(fā)現(xiàn) CD28與 4-1BB 協(xié)同刺激結(jié)構(gòu)域 跨膜偶聯(lián)大大提高了TAG72-CAR-T細(xì)胞的功能，并在臨床前動(dòng)物模型的體內(nèi)產(chǎn)生了持久的完全應(yīng)答。他們的體外功能評(píng)估顯示干擾素γ（IFNγ）是TAG72-CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒性和對(duì)復(fù)發(fā)性腫瘤細(xì)胞的殺傷力的關(guān)鍵介質(zhì)，并進(jìn)一步驗(yàn)證了 IL-12 在強(qiáng)效 IFNγ 誘導(dǎo)和TAG72-CAR-T細(xì)胞下游活性中的作用。

目前，這種優(yōu)化的TAG72-CAR-T細(xì)胞療法正在希望之城進(jìn)行人體 1期臨床試驗(yàn)（NCT05225363），試驗(yàn)對(duì)象是已接受過(guò)鉑類化療的晚期上皮性卵巢癌患者。該臨床試驗(yàn)正在測(cè)試這種細(xì)胞療法的安全性、副作用和對(duì)患者的活性，目前正在招募患者接受治療。

再者，這些作者還對(duì)TAG72-CAR-T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使之表達(dá)一種膜結(jié)合型 IL-12（mbIL12），由此產(chǎn)生的TAG72-CAR-T細(xì)胞稱為TAG72-CAR/mbIL12 T細(xì)胞；mbIL12具有佳跨膜結(jié)構(gòu)域，能提高 TAG72-CAR-T細(xì)胞體外和體內(nèi)的效力。從機(jī)理上講，mbIL12 的細(xì)胞表面表達(dá)和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是抗原依賴性的，需要通過(guò) CAR 或 T 細(xì)胞受體（TCR）激活 T 細(xì)胞，以促進(jìn)順式和反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

此外，他們還證實(shí)在使用兩種進(jìn)行局部轉(zhuǎn)移瘤移植和全身實(shí)體瘤移植的小鼠模型中，局部區(qū)域給送的TAG72-CAR/mbIL12 T細(xì)胞可促進(jìn)對(duì)區(qū)域性轉(zhuǎn)移瘤的持久控制，并增強(qiáng)外周TAG72-CAR/mbIL12 T細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性，從而全身性實(shí)體瘤。他們利用免疫功能健全的小鼠模型證實(shí)了與可溶性IL-12輸注相比，局部區(qū)域給送TAG72-CAR/mbIL12 T細(xì)胞是安全的和有效的，TAG72-CAR-T細(xì)胞對(duì)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)依賴于mbIL12。

這些數(shù)據(jù)不僅為這些作者的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目提供了重要信息，還廣泛支持使用抗原依賴性免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子促進(jìn)TAG72-CAR/mbIL12 T細(xì)胞療法在多種實(shí)體瘤疾病適應(yīng)癥中的區(qū)域性到全身性疾病靶向治療。

綜上所述，這項(xiàng)新的研究強(qiáng)調(diào)了通過(guò)改變CAR分子上的不同區(qū)域，并通過(guò)體外和體內(nèi)臨床前模型系統(tǒng)地測(cè)試功能差異來(lái)全面優(yōu)化CAR功能的優(yōu)勢(shì)。這些作者通過(guò)在TAG72-CAR-T細(xì)胞表面上引入抗原依賴性 mbIL12，將TAG72-CAR-T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤殺傷力的增強(qiáng)與 IFNγ 信號(hào)的增加聯(lián)系起來(lái)。在兩種體外動(dòng)物模型中，這種引入不僅改善了區(qū)域性腫瘤控制，還增強(qiáng)了TAG72-CAR-T細(xì)胞的全身擴(kuò)增和持久性，促進(jìn)了全身性腫瘤。這些研究結(jié)果有望廣泛改善TAG72-CAR-T細(xì)胞對(duì)多轉(zhuǎn)移性疾病的治療反應(yīng)。