膠質(zhì)瘤治療新靶點，揭示免疫治療新策略

該研究發(fā)現(xiàn)GA-MSCs通過免疫抑制性外泌體miR-21信號傳導(dǎo)促進(jìn)髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)上CD73的表達(dá)。進(jìn)一步研究表明，膠質(zhì)瘤外泌體CD44觸發(fā)的MSCs中miR-21/SP1/DNMT1正反饋回路上調(diào)MSC外泌體miR-21的表達(dá)，放大膠質(zhì)瘤外泌體免疫抑制信號。攜帶miR-21抑制劑的修飾樹突狀細(xì)胞衍生外泌體(Dex)可以靶向GA-MSCs，并與抗PD-1單克隆抗體(mAb)協(xié)同作用，降低MDSCs上CD73的表達(dá)。

研究背景

 01 

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤，對包括手術(shù)、放療和化療在內(nèi)的常規(guī)治療具有耐藥性。接受標(biāo)準(zhǔn)治療的GBM患者的中位生存時間約為15個月。近年來，腫瘤免疫療法已應(yīng)用于各種腫瘤的治療，并取得了滿意的效果。然而，膠質(zhì)瘤由于其獨(dú)特的免疫抑制微環(huán)境而對免疫治療產(chǎn)生耐藥性。

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是腫瘤微環(huán)境的主要組成部分，其特征是CD105、CD73和CD90的共表達(dá)。MSCs可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，并已報道抑制自然殺傷細(xì)胞(NK)的增殖和促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2極化。MSCs在膠質(zhì)瘤中的比例與患者生存率呈負(fù)相關(guān)，表明浸潤MSCs可促進(jìn)膠質(zhì)瘤進(jìn)展，但其潛在機(jī)制尚不清楚。

髓源性抑制細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)在膠質(zhì)瘤免疫抑制微環(huán)境的形成中起重要作用。MDSCs可通過CD73、Arg-1、iNOS等免疫相關(guān)分子調(diào)控免疫應(yīng)答。抑制MDSCs的免疫抑制功能有望改善膠質(zhì)瘤免疫治療的效果，延長患者的生存時間。

研究發(fā)現(xiàn)

 02 

研究人員之前報告了來自膠質(zhì)瘤的外體免疫抑制信號可以直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能,包括MDSCS和與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞,以促進(jìn)免疫抑制。在此，研究人員發(fā)現(xiàn)由膠質(zhì)細(xì)胞衍生的外體免疫抑制信號通過改變MSC的功能和間接調(diào)節(jié)MDSCS的功能,促進(jìn)了免疫抑制微環(huán)境的形成。

本研究中,研究人員通過PTEN/PI3K/AKT/hif-1a通路,發(fā)現(xiàn)GA-MSCS通過外染色體MR-21表達(dá)于MDSCS上,促進(jìn)了免疫抑制微環(huán)境的形成和膠質(zhì)瘤的進(jìn)展。一些研究表明,由膠質(zhì)瘤培養(yǎng)的MSC促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖。本研究也證明了與膠質(zhì)瘤相關(guān)的MSC通過促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的形成來促進(jìn)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展,揭示了基于MSCM的GBM治療的潛在風(fēng)險。

之前報告說,神經(jīng)膠質(zhì)衍生的外染色體-21促進(jìn)了MDSCS的免疫抑制功能。在這項研究中,研究人員發(fā)現(xiàn),MSC-衍生外染色體的MRS-21也促進(jìn)了MDSC的免疫抑制功能,并且GSA-MSC-衍生外染色體的MR-21水平比Glioma衍生外染色體高出六倍以上。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)表明，Ga-MSCS是神經(jīng)膠質(zhì)瘤外體誘導(dǎo)的免疫抑制MDSCS通路的重要組成部分,它可以通過一個正反饋環(huán)放大神經(jīng)膠質(zhì)瘤的外染色體免疫抑制信號。靶向Ga-MSCS的治療策略對于減輕神經(jīng)膠質(zhì)瘤的免疫抑制有很大的潛力。

MIR-21在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展方面發(fā)揮著重要作用，研究發(fā)現(xiàn),含有MR-21抑制劑的修飾DEX可以被GA-MSCS內(nèi)化,并阻止了神經(jīng)膠質(zhì)瘤的免疫抑制微環(huán)境的形成。

本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)含有miR-21抑制劑的修飾Dex可以破壞GA-MSCs中miR-21/SP1/DNMT1正反饋回路，導(dǎo)致MDSCs浸潤減少和MDSCs上CD73的表達(dá)減少，并與抗pd -1單克隆抗體(mAb)協(xié)同作用，延長膠質(zhì)瘤小鼠的生存期。

研究意義

 03 

綜上，研究人員闡明了GA-MSCs通過miR-21/SP1/DNMT1正反饋環(huán)路放大膠質(zhì)瘤外泌體免疫抑制信號，在促進(jìn)免疫抑制性膠質(zhì)瘤微環(huán)境的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。改良Dex靶向miR-21可阻止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤間充質(zhì)干細(xì)胞形成免疫抑制微環(huán)境，提高PD-1阻斷治療的療效，為改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的免疫治療提供了新的策略。