研究人員開發(fā)出準(zhǔn)確性更高的肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型

肝細(xì)胞癌（HCC）是世界上癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，定期肝細(xì)胞癌篩查與早期肝細(xì)胞癌檢測(cè)和提高生存率相關(guān)。使用腹部超聲檢查監(jiān)測(cè)高危人群，無論是否聯(lián)合血清α胎蛋白 （AFP）檢測(cè)，都可以發(fā)現(xiàn)早期可能的腫瘤，但因敏感性差而受到限制。

肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分是指導(dǎo)全國(guó)或全球人群個(gè)體化監(jiān)測(cè)的另一個(gè)有用工具。過去，已經(jīng)提出了許多HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。我們小組基于11個(gè)全球慢性肝炎前瞻性隊(duì)列，開發(fā)并外部驗(yàn)證了一個(gè)客觀準(zhǔn)確的HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，稱為aMAP評(píng)分。然而，到目前為止開發(fā)的所有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分都是基于使用傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法（例如，Cox回歸分析）在注冊(cè)時(shí)收集的常見風(fēng)險(xiǎn)變量。此外，現(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)模型僅包括在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集的風(fēng)險(xiǎn)變量，并且沒有考慮到肝細(xì)胞癌發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間變化與肝病進(jìn)展或消退有關(guān)，這是不令人滿意的，也是一個(gè)重要的缺點(diǎn)。因此，有必要開發(fā)一種使用多變量縱向數(shù)據(jù)的新模型，并可以根據(jù)潛在疾病的演變隨著時(shí)間的推移進(jìn)行更新。

此外，對(duì)循環(huán)游離DNA（cfDNA）的探索將HCC的無創(chuàng)檢測(cè)提升到更高的水平，有可能代表患者惡性腫瘤的整個(gè)分子圖像，并且不受腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的影響。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，cfDNA上存在的不同分子特征，包括DNA甲基化模式，拷貝數(shù)畸變等，與癌癥病理生物學(xué)有關(guān)，并已被證明是HCC中可行的生物標(biāo)志物，因此提出了幾種基于cfDNA的模型，用于早期檢測(cè)癌癥。據(jù)報(bào)道，一個(gè)整合了四個(gè)cfDNA特征的模型能夠檢測(cè)肝硬化患者的HCC早期發(fā)展，其靈敏度為95%，特異性為97%。

在這項(xiàng)全國(guó)性的隊(duì)列研究中，我們的目標(biāo)是1）使用具有多變量分析的縱向數(shù)據(jù)開發(fā)和驗(yàn)證新模型，以及2）評(píng)估包含cfDNA特征的HCC預(yù)測(cè)模型的性能。

我們招募了來自兩個(gè)全國(guó)性多中心前瞻性觀察隊(duì)列的13，728名患者，這些患者大多數(shù)是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染。aMAP評(píng)分作為有希望的HCC預(yù)測(cè)模型之一，對(duì)每位患者進(jìn)行了評(píng)估。采用低通全基因組測(cè)序法獲得多模態(tài)cfDNA片段組學(xué)特征?？v向判別分析（LoDA）算法用于對(duì)患者生物標(biāo)志物的縱向剖面進(jìn)行建模并估計(jì)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

我們開發(fā)并外部驗(yàn)證了兩種新穎的HCC預(yù)測(cè)模型，具有更高的準(zhǔn)確性，稱為aMAP-2和aMAP-2 Plus scores。aMAP-2評(píng)分是使用aMAP評(píng)分和α胎蛋白值的縱向數(shù)據(jù)計(jì)算的，在訓(xùn)練和外部驗(yàn)證隊(duì)列中表現(xiàn)優(yōu)異（AUC 0.83 - 0.84）。aMAP-2評(píng)分進(jìn)一步改善，將aMAP定義的高?；颊邷?zhǔn)確分為兩組，5年累積肝癌發(fā)病率分別為23.4%和4.1%（p=0.0065）。aMAP-2 Plus評(píng)分結(jié)合了cfDNA特征（核小體，片段和基序評(píng)分），優(yōu)化了預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌發(fā)展的性能，特別是對(duì)于肝硬化患者（AUC 0.85 - 0.89）。重要的是，階梯式方法（aMAP -> aMAP-2 -> aMAP-2 Plus）確定了90.0%和10.0%的肝硬化患者，肝細(xì)胞癌年發(fā)病率分別為0.8%和12.5%（p<0.0001）。

總之，AMAP-2和aMAP-2 Plus分?jǐn)?shù)在預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌方面非常準(zhǔn)確。aMAP評(píng)分的逐步應(yīng)用為高危肝癌患者的富集策略提供了改進(jìn)，可有效指導(dǎo)全國(guó)肝癌個(gè)體化監(jiān)測(cè)。