3 K27M突變型（WHO-Ⅳ級(jí)）是一種預(yù)后極差的惡性腫瘤，好發(fā)于兒童和青年。H3 K27M突變主要發(fā)生在腦中線區(qū)域（丘腦、腦橋、脊髓）中，大約50-60％的膠質(zhì)瘤患兒（70-90％患有彌漫性腦橋腦膠質(zhì)瘤DIPG的兒童）具有H3 K27M突變。大約10％的成人神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有H3 K27M突變。
ONC201是多巴胺D2/3受體（DRD2/3）的選擇性拮抗劑，能夠有效地透過血腦屏障，只消滅癌細(xì)胞不傷害正常細(xì)胞。有研究顯示，本藥對(duì)腫瘤中具有特定基因突變的患者有效，即對(duì)H3 K27M突變的患者有效。
ONC201采用了獨(dú)特的作用機(jī)制：通過拮抗多巴胺D2受體（DRD2）發(fā)揮藥物作用。多巴胺受體是機(jī)體內(nèi)專門針對(duì)多巴胺的，作用于其膜受體存在于生物體內(nèi)。多巴胺D2受體在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖中有正向調(diào)控作用。多巴胺D2受體的拮抗作用被證明能夠激活整合應(yīng)激反應(yīng)（integrated stress response）和抑制Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。整合應(yīng)激反應(yīng)能夠使細(xì)胞分裂終止并能促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而阻斷了多巴胺受體的作用，這就在一定程度上阻斷了癌癥的發(fā)展。在接受ONC201的治療的患者中，不少患者的腫瘤減小。
在一項(xiàng)共納入18例H3 K27M突變的彌漫中線膠質(zhì)瘤患者的臨床試驗(yàn)中，患者平均年齡16歲（3-42歲）。成人患者有7例，均為復(fù)發(fā)的腫瘤。兒童患者有11例（＜20歲），其中復(fù)發(fā)的有7例，初發(fā)的有4例。此研究結(jié)果顯示，平均用藥時(shí)間為16周（范圍為4-88周）。
有5例（3例為成人復(fù)發(fā)患者，2例為兒童初發(fā)患者）在隨訪結(jié)束時(shí)仍在使用本藥，而且腫瘤并未進(jìn)展，其平均用藥時(shí)間為53周（范圍為41-81.2周）。本藥在治療期間沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性，也沒有由于藥物毒性造成的劑量而調(diào)整或停止用藥的情況。
ONC201只與多巴胺D2受體結(jié)合，不會(huì)阻斷所有的多巴胺受體。在接受ONC201治療的患者中，并沒有發(fā)現(xiàn)因過度阻斷多巴胺受體帶來的不良反應(yīng)。另外，本藥只需每周口服一次。
2018年，ONC201被美國藥監(jiān)局（FDA）授予治療復(fù)發(fā)性H3 K27M突變型膠質(zhì)瘤的成人患者的快速通道資質(zhì)，以及用于治療H3 K27M突變膠質(zhì)瘤的罕見兒科疾病。
