發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞清理蛋白質(zhì)垃圾的特殊機(jī)制，或?yàn)榉乐卫夏昙膊?lái)新希望！

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis）是指細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成、折疊、修復(fù)、降解和運(yùn)輸?shù)冗^程的平衡狀態(tài)，保證細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的數(shù)量、構(gòu)象和功能處于穩(wěn)定的狀態(tài)。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持細(xì)胞的正常功能、細(xì)胞增殖和生存具有重要作用。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持依賴于多種分子機(jī)制，當(dāng)這些分子機(jī)制失衡時(shí)，可能導(dǎo)致細(xì)胞的功能紊亂、代謝紊亂、增殖異常和凋亡等生理和病理過程的發(fā)生。

在這些分子機(jī)制中，細(xì)胞能否及時(shí)通過泛素-蛋白酶體途徑和自噬途徑等機(jī)制，將損壞、無(wú)用或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)降解，將影響細(xì)胞走向衰老的進(jìn)程，甚至在宏觀上，能夠影響生命體的健康與壽命。

干細(xì)胞作為一類能夠持續(xù)自我更新和分化為其他不同種類細(xì)胞的特殊細(xì)胞，能否維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，對(duì)于生命體尤為重要

研究的作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院副教授Robert Signer博士表示：“干細(xì)胞的壽命比普通細(xì)胞更長(zhǎng)，這使得它們將采用不同的機(jī)制來(lái)維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)?！北热?，先前的研究表明，包括HSC在內(nèi)的干細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的速度比其他細(xì)胞類型慢得多，這使得它們能夠在這個(gè)過程中減少犯錯(cuò)的可能。

然而，蛋白質(zhì)受損或出現(xiàn)折疊錯(cuò)誤是不可避免的，如果這些蛋白質(zhì)持續(xù)積累，將會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性。在大多數(shù)細(xì)胞中，這些蛋白質(zhì)會(huì)通過泛素-蛋白酶體途徑降解，在被泛素標(biāo)記后被運(yùn)輸?shù)降鞍酌阁w中，分解成為細(xì)胞能夠重新利用或代謝掉的短肽或氨基酸。但是在這項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，HSC中蛋白酶體的活性特別低，而一般細(xì)胞用于應(yīng)對(duì)壓力的自噬途徑的活性則較高。

那么，干細(xì)胞是通過何種方式清理內(nèi)部的“垃圾”蛋白質(zhì)的呢？

通過一系列后續(xù)實(shí)驗(yàn)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HSC使用了一套名為聚集自噬（aggrephagy）的特殊系統(tǒng)。在這套系統(tǒng)下，受損和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)首先被集中運(yùn)輸?shù)揭粋€(gè)名為聚集體（aggresome）的特殊區(qū)域，隨后，它們被溶酶體降解。

Signer博士表示：“這套系統(tǒng)的特殊之處在于，一般而言它被認(rèn)為只在面對(duì)極端壓力的情形下才會(huì)被采用，然而在干細(xì)胞中，它則是正常生理狀態(tài)下默認(rèn)采用的通路。這說(shuō)明干細(xì)胞‘及其重視’壓力的應(yīng)對(duì)，這使得它能夠保持健康和長(zhǎng)壽?！?/span>

作者認(rèn)為，干細(xì)胞之所以要采用這個(gè)不同于一般細(xì)胞的系統(tǒng)，是因?yàn)槠胀?xì)胞更需要持續(xù)地循環(huán)利用氨基酸來(lái)構(gòu)建新蛋白質(zhì)，但干細(xì)胞則沒有這樣的需求。干細(xì)胞更可能是將受損的蛋白質(zhì)長(zhǎng)時(shí)間地儲(chǔ)存在自己的“資源倉(cāng)庫(kù)”中，以備不時(shí)之需，比如受損時(shí)或需要再生時(shí)。

研究人員隨后發(fā)現(xiàn)，雖然幾乎所有的年輕干細(xì)胞都存在聚集體，但當(dāng)干細(xì)胞衰老至某一進(jìn)程時(shí)，聚集體近乎完全消失了。作者認(rèn)為，干細(xì)胞在衰老過程中無(wú)法有效破壞錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)可能是導(dǎo)致其功能下降和由此產(chǎn)生的與年齡相關(guān)的疾病的關(guān)鍵因素。

“如果我們能夠提高干細(xì)胞維持聚集自噬通路的能力，我們將能夠在衰老過程中使干細(xì)胞保持在一個(gè)更健康的狀態(tài)，并減輕血液和免疫紊亂的可能性?！盨igner博士說(shuō)。

作者懷疑，其他類型的干細(xì)胞，以及神經(jīng)元等長(zhǎng)壽命細(xì)胞，也有類似的嚴(yán)格調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的需求，這暗示開發(fā)促進(jìn)這一途徑的療法可能多多種器官和疾病都是有益的。