可手術胃癌，需要術前進行新輔助免疫治療嗎？

新輔助化療提高了局部晚期胃癌R0切除率和生存率，然而，與總生存相關的完全病理緩解率（pCR）并不理想，ECF方案是6%，FLOT4方案是16%。免疫檢查點抑制劑（ICI）已經成為晚期胃癌一線治療的標準策略。

近年來，基于免疫治療的作用機制特點和其在非小細胞肺癌新輔助治療的成功，很多小型單臂研究開始探索可手術胃癌新輔助免疫治療的效果。這些治療措施包括ICI單藥治療、ICI+化療、ICI+化療+抗血管生成、ICI+同步放化療等手段。由于大多數是單臂Ib/II期研究，樣本量較小，這些研究結果差別較大，難以對胃癌的新輔助免疫治療形成一個相對概括的認識。

山東大學齊魯醫(yī)院劉聯(lián)教授團隊對基于ICI的新輔助治療進行了整合分析，以全面闡釋新輔助免疫相關治療對可手術胃癌的療效和不良反應，并將其與新輔助化療進行了間接比較。研究發(fā)現，新輔助ICIs具有良好的病理緩解率，對局部晚期胃癌是安全的。ICI+化療或ICI+同步放化療的療效優(yōu)于單獨使用ICI。PD-L1的表達和MMR/MSI是病理反應的潛在生物標志物。

主要研究結果

1. 新輔助免疫治療的病理反應率及R0切除率

17項研究中550例患者的合并pCR率為21%（95%可信區(qū)間（CI）0.18–0.24），14項研究中498例患者的MPR率為41%（95% CI 0.31–0.52）。來自16項研究中的526例患者的合并R0切除率為94%（95% CI 0.92–0.96）。

2. 根據治療方法進行亞組分析

根據治療策略對綜合結果進行分層，單獨使用ICI的療效低（pCR為7%,95% CI為0.02-0.19，MPR為16%,95% CI 0.05–0.34）?；熍cICI聯(lián)合治療有促進作用，pCR（20%,95% CI 0.17–0.24）和MPR（42%,95% CI 0.31–0.54）。進一步增加放療顯示出高的pCR（36%,95% CI 0.25–0.50）和MPR（56%,95% CI 0.33–0.77）。只有一項試驗報道了抗血管生成藥物聯(lián)合ICI和化療的療效，產生的pCR為17%（95% CI 0.04–0.41）和MPR為28%（95% CI 0.10–0.53）。這項試驗只包括T4N+的患者，包括初無法切除的轉化治療患者（T4bN+）。

3. 根據MMR/MSI進行亞組分析

7項試驗提供了MMR或MSI狀態(tài)的信息。dMMR/MSI-H患者的pCR（53%,95% CI 0.40–0.65）和MPR（73%,95% CI 0.59–0.83）較高，而pMMR/MSS患者分別為17%（95% CI 0.13–0.22）和28%（95% CI 0.13–0.50）。

4. 根據PD-L1表達進行亞組分析

5項試驗提供了PD-L1表達的信息。PD-L1陰性（18%,95% CI 0.11–0.27）、PD-L1陽性（23%,95% CI 0.16–0.30）、PD-L1 CPS ≥5（30%,95% CI 0.19–0.44）、PD-L1 CPS  ≥10人群（35%,95% CI 0.21–0.52）的pCR率依次增加。而MPR率也顯示出同樣的趨勢。

5. 不良反應及術后并發(fā)癥

在9項研究中，23%患者發(fā)生3級或更高不良反應。常見的是骨髓抑制(15%，95%CI 0.01–0.39）、中性粒細胞減少(12%，95% CI 0.06–0.20）和貧血（7%，95% CI 0.02–0.14）。在8項研究中，17%患者發(fā)生3級或更的術后并發(fā)癥。常見的并發(fā)癥是ALT升高(4%，95%CI 0-0.11）、AST升高(4%，95%CI 0-0.11）和傷口感染（3%，95%CI 0-0.19）。

6. 與新輔助化療結果的比較

新輔助化療結果較差，pCR為8%（95% CI 0.06–0.11），MPR為22%（95% CI 0.19–0.26），R0切除率為84% (95% CI 0.80–0.87）。

通過對風險比（RRs）所反映的結果進行兩兩比較，研究發(fā)現與化療相比，ICI+化療或放化療的pCR、MPR和R0切除率更好。單獨ICI、ICI+化療+抗血管生成與化療無差異。在基于ICI的治療方法中，ICI加化療或放化療在pCR和MPR率方面均優(yōu)于單純ICI。此外，與ICI+化療相比，ICI+放化療增加了pCR率。

總結

本研究提供了基于ICI新輔助治療局部晚期胃癌的定量綜合結果。結果表明，基于ICI的圍手術期治療是安全可行的，比化療有更好的病理反應，為可切除胃癌新輔助治療的未來方向提供了線索。一般來說，胃癌不是受益于ICI的熱腫瘤，與化療相比，單獨使用ICI并沒有改善病理反應，pCR率僅為7%，MPR率僅為16%，尚不及單純化療。當然，對于不符合積極化療條件的患者，ICI單藥治療可供選擇。

ICI聯(lián)合化療具有較好的病理反應和R0切除率，以及與化療相似的嚴重不良反應，而加入放療進一步提高了療效。提高的療效表明，化療/放療通過改善腫瘤的抑制性免疫微環(huán)境來與ICI協(xié)同作用。dMMR/ MSI-H患者有益，提示MMR/MSI是胃癌新輔助ICI的一個良好的生物標志物。這是意料之中的，因為dMMR/MSI-H胃腫瘤在所有臨床試驗中都具有高度免疫敏感性，我們的數據表明，新輔助免疫治療有潛力成為這組患者的標準治療方法。另外，療效也與PD-L1的表達相關，這表明PD-L1在新輔助治療中也是一個有用的生物標志物。

同時，確定如何使用生物標志物來識別新輔助ICI的受益者至關重要。值得關注的是，本研究的結果與2022年ASCO所報道的II期隨機對照研究DANTE研究結論相似，在不篩選的人群中，免疫治療的總體作用有限，但在優(yōu)勢人群中，受益非常。在這個角度來看，整合分析或me[x]ta分析，再次起到了以“零成本”探討大問題的“輕騎兵”的優(yōu)勢。因此，從臨床角度來講，目前對于胃癌新輔助免疫治療的作用尚無定論。未來應通過大型III期多中心隨機試驗，繼續(xù)深入探索和優(yōu)化局部晚期胃癌基于ICI的新輔助治療的價值和意義。