終末期肝病營養(yǎng)研究進展

肝臟在營養(yǎng)代謝中發(fā)揮重要的作用，終末期肝病患者存在營養(yǎng)物質(zhì)、能量代謝異常，營養(yǎng)不良發(fā)病率高；能量代謝檢測、人體成分、衰弱評估是診斷營養(yǎng)不良的重要方法；營養(yǎng)干預未來前景廣闊，個體化營養(yǎng)治療舉足輕重。

“營養(yǎng)前沿”欄目由全國疑難及重癥肝病攻關協(xié)作組主辦，北京肝膽相照公益基金會、北京醫(yī)藥科學技術發(fā)展協(xié)會承辦，肝膽相照®-肝膽病在線公共服務平臺提供平臺支持，段鐘平教授任總編輯，孔明博士任副主編，時紅波博士任執(zhí)行編輯。

欄目聚焦肝病領域的國內(nèi)外新營養(yǎng)學進展，對營養(yǎng)學的熱點、難點問題，展開多種形式的深入學術交流，以指導臨床醫(yī)生切實做好肝病營養(yǎng)診療與管理工作。

“營養(yǎng)前沿”第十六期，我們特別邀請首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院耿楠醫(yī)師對終末期肝病營養(yǎng)研究進展進行分享，以幫助大家拓寬知識面，提高臨床思維能力！

作者/首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 耿楠

一、終末期肝病與代謝異常

終末期肝?。‥SLD）指患者由于各種病因?qū)е碌母斡不?、肝衰竭和肝癌。肝臟是參與營養(yǎng)物質(zhì)代謝和能量生成的重要器官；因此，終末期肝病患者常伴有代謝異常。如糖代謝異常：肝細胞合成、儲存和分解糖原的能力下降，糖異生水平增加，能量代謝從碳水化合物轉變?yōu)橹狙趸５鞍踪|(zhì)代謝異常：用于糖異生的氨基酸主要來源于骨骼肌中蛋白質(zhì)的水解，支鏈氨基酸在骨骼肌中分解代謝增加，抑制蛋白質(zhì)合成，導致肌肉減少、功能儲備下降[1]。

一項研究采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術對181例慢加急性肝衰竭（ACLF）患者、650例肝硬化急性失代償患者、43例代償期肝硬化患者和29例健康人的血清進行非靶向代謝組學研究，來探討ACLF患者的代謝改變。正常情況下，葡萄糖在細胞質(zhì)中磷酸化生成葡糖-6-磷酸，又通過一系列酶的催化作用生成丙酮酸，丙酮酸通過三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP。這項研究發(fā)現(xiàn)，ACLF患者在系統(tǒng)性炎癥的環(huán)境下，核糖-5-磷酸、乳酸、葡糖醛酸含量增加，表明糖酵解、磷酸戊糖途徑及糖醛酸途徑增強，葡萄糖優(yōu)先快速激活先天免疫細胞產(chǎn)生ATP，而線粒體氧化磷酸化途徑被抑制，這是ACLF多器官衰竭的重要機制[2]。

同時，這項研究也發(fā)現(xiàn)，在脂肪酸和氨基酸代謝方面也存在明顯異常。在正常情況下，游離脂肪酸穿過細胞膜，進入細胞質(zhì)，生成脂酰輔酶A，通過與肉堿結合穿過線粒體內(nèi)膜，隨后與肉堿分離，經(jīng)過β氧化產(chǎn)生能量。這個循環(huán)不斷重復，直到游離脂肪酸被還原為乙酰輔酶A，乙酰輔酶A通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP釋放能量。在ACLF患者中，脂肪酰肉堿含量增多，負責將脂肪酰肉堿轉運到線粒體基質(zhì)的酶下調(diào)，線粒體β氧化減少。線粒體β氧化的抑制導致外周器官脂肪酸能量供應減少。氨基酸從骨骼肌中動員或從三羧酸循環(huán)中間體中衍生出來，通過免疫反應參與代謝過程，包括蛋白質(zhì)和核苷酸合成。生酮氨基酸被廣泛分解代謝在外周器官中作為產(chǎn)生能量的底物。未來應該加強營養(yǎng)支持對全身性炎癥及器官功能改善作用的相關研究[3]。

二、靜息能量代謝與底物氧化

根據(jù)間接測熱法設計的能量代謝測定儀（簡稱代謝車）是目前測定機體能量消耗的“金標準”。食物在人體內(nèi)氧化時，需消耗空氣中的氧氣，產(chǎn)生二氧化碳，釋放出能量。同一時間內(nèi)二氧化碳生成量與氧耗量之比，稱為呼吸商（RQ）。RQ反映了三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝供能情況。靜息能量消耗（REE）是指在溫度適宜和安靜休息狀態(tài)下的能量消耗，約占總能量消耗的60%-75%。

基于REE測定的高代謝與全身炎癥活動增加相關。我團隊姚佳博士一項研究納入了105例HBV-ACLF。將患者分為3組，A組為入院后第1天、第7天實際REE/Pred＞1.2，定義為持續(xù)高代謝組；B組為入院后第一天存在高代謝，入院第7天恢復正常；C組為入院后第一天、第7天均正常。結果分為以下4個方面：

1）持續(xù)高代謝組較其他兩組28天死亡率明顯增加；

2）REE與BMI、C反應蛋白存在正相關，而與肝功能無相關性；

3）持續(xù)高代謝和MELD評分是28天死亡率增加的獨立危險因素；

4）在預測短期死亡率方面，持續(xù)高代謝與MELD評分聯(lián)合優(yōu)于單獨MELD評分。

高代謝會加速能量消耗，導致負能量平衡，這會增加感染等并發(fā)癥的風險。因此，通過腸內(nèi)腸外營養(yǎng)干預使ACLF患者獲得足夠的能量至關重要[4]。另一項研究納入了30例正常人和70例肝硬化患者來研究增加餐次對肝硬化患者底物代謝的作用，首先分析肝硬化患者與正常人空腹RQ和日間RQ的差異，又將70例肝硬化患者隨機分為常規(guī)飲食組32例以及高頻飲食組38例，兩組攝入的總能量相同。一周后，研究發(fā)現(xiàn)，空腹和日間三個時間點上高頻飲食組患者的RQ高于常規(guī)飲食組，因此增加餐次能夠提高呼吸商改善底物代謝[5]。

三、人體成分異常與衰弱

2021年8月，美國肝病學會發(fā)布了肝硬化營養(yǎng)不良的臨床實踐指導，提出肝硬化營養(yǎng)不良通常表現(xiàn)為肌肉減少癥和衰弱。肌肉減少癥特指肌肉含量減少，衰弱特指身體衰弱，同時提出了計算機斷層掃描成像是評估肝硬化患者肌肉質(zhì)量的金標準[6]。

我團隊徐曼曼博士在骨骼肌指數(shù)與ACLF預后關系方面的研究，納入了171名經(jīng)亞太標準診斷為ACLF的患者。男性第三腰椎骨骼肌指數(shù)（L3-SMI）值小于42cm2/m2，女性小于38 cm2/m2被診斷為肌肉減少癥。研究發(fā)現(xiàn)，55.6%的ACLF患者合并肌少癥，男性患病率為53.4%，女性為68.0%。肌少癥與非肌少癥患者相比，BMI較低，肥胖比例更少，肝硬化比例更高。血清肌酐水平、膽紅素水平更高。通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，肥胖是肌少癥的保護因素，相反，肝硬化和高膽紅素與肌少癥發(fā)生率增加相關。通過多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化、膽紅素、INR與死亡率相關，而L3-SMI和肌少癥與ACLF短期死亡率未見相關[7]。

第三腰椎腰大肌指數(shù)（L3-PMI）相對于L3-SMI具有測量肌肉單一、測量面積小、邊界清晰等特點，測量更加簡便且準確性高。因此，我們進一步分析了L3-PMI對ACLF患者預后的預測價值。另一項研究共納入了116例經(jīng)亞太標準確診ACLF的男性患者，單因素回歸分析顯示，L3-PMI是男性ACLF患者1年死亡率的保護因素。然而，多因素分析未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在獨立關系。因為，L3-PMI與年齡存在交互作用，40歲以后的男性患者，L3-PMI隨年齡增長而下降，因此，我們按年齡分組進行分析發(fā)現(xiàn)，校正MELD評分后，L3-PMI與小于40歲男性ACLF患者的1年病死率獨立相關，而L3-PMI與大于40歲ACLF患者的1年病死率無關[8]。

L3-SMI是評估肌肉減少癥，進而診斷營養(yǎng)不良的重要指標，具有客觀性強、受水鈉潴留影響小、可重復性好等優(yōu)點。但中國缺少L3-SMI的正常值標準，不同種族之間的人體成分存在差異，歐美的研究結果也不適用于我們國家人群。為了彌補這一空白，段鐘平教授牽頭了一項多中心研究，參與單位有大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、蘭州大學第一醫(yī)院、南陽市第一人民醫(yī)院，建立了中國正常成年人不同性別、不同BMI分層的L3-SMI參考值范圍。

研究從放射科PACS系統(tǒng)中導出第三腰椎中間水平的橫斷面CT圖像，使用SliceOmatic軟件對肌肉和脂肪組織參數(shù)進行分析。以不同的CT閾值進行組織分割，肌肉組織的CT密度閾值為-29~+150HU。內(nèi)臟脂肪組織的CT密度閾值為?150~?50HU，皮下脂肪組織的CT密度閾值為?190~?30HU。我們分析了L3-SMI與年齡之間的關系發(fā)現(xiàn)，男性和女性的L3-SMI與年齡均呈負相關，男性的相關性高于女性，L3-SMI與BMI呈正相關。我們使用兩種亞洲肌少癥工作組的方法來定義低肌肉質(zhì)量的L3-SMI參考值，低于第5百分位數(shù)男性L3-SMI＜40.2 cm2/m2，女性L3-SMI＜31.6 cm2/m2和低于平均值兩個標準差，男性L3-SMI＜37.9 cm2/m2，女性L3-SMI＜28.6 cm2/m2[9]。

脂肪組織是人體成分的另一重要組成部分。脂肪組織的區(qū)域分布已被證明比總體過度肥胖更能預測健康風險。因此，我們分析不同性別、年齡和BMI的健康人第三腰椎水平的脂肪組織分布和內(nèi)臟肥胖的比例情況。在BMI正常的男性中，60歲前內(nèi)臟肥胖的比例逐漸升高，≥60歲時略有下降。BMI正常的女性中，內(nèi)臟肥胖的比例隨著年齡的增長而逐漸增加， 在超重或肥胖的男性和女性中，內(nèi)臟肥胖比例隨年齡的增長呈進行性增加，不管在哪一個年齡層，內(nèi)臟性肥胖的比例都是非常高的?？梢钥吹?，無論年齡如何，BMI正常、超重或肥胖，男性內(nèi)臟肥胖的比例明顯高于女性。這可能與老年人、男性患者有更高的代謝性疾病發(fā)生風險相關，內(nèi)臟肥胖已成為比BMI更可靠的肥胖指標。因此，我們在管理肥胖人群的時候，不要只關注BMI，更要關注內(nèi)臟性肥胖[10]。

衰弱是營養(yǎng)不良的另一種表現(xiàn)，是指生理儲備能力下降和外界刺激易感性增加的臨床綜合征，表現(xiàn)為肌肉收縮功能受損，身體機能減退；一些急性重癥患者短時間內(nèi)疾病快速的變化，雖然肌肉含量還沒有出現(xiàn)明顯的變化，但是功能已經(jīng)有顯性的變化。因此，對患者進行功能評估至關重要。衰弱的常用評估方法有握力、6m步行速度、6min步行距離、5次坐起時間、簡易體能狀況量表和肝衰弱指數(shù)。

肝衰弱指數(shù)（liver frailty index，LFI）是2017年提出的一種新的肝病患者特異性衰弱指數(shù)，反映了門診終末期肝病患者的身體衰弱表型，包含3個部分：握力、平衡試驗、5次坐起試驗。一項美國8個地區(qū)的1093名肝硬化患者中的前瞻性研究，將衰弱的變化分為四類：改善、穩(wěn)定、緩慢進展、快速進展。研究發(fā)現(xiàn)，3個月內(nèi)每降低0.1個單位的LFI，等待肝移植的死亡率風險增加3.91倍；衰弱狀態(tài)惡化的患者，6個月死亡率為12.1%，而改善的患者，6個月的死亡率僅為0.6%[11]。

四、個體化營養(yǎng)支持治療

多項指南強調(diào)了個體化營養(yǎng)治療在終末期肝病營養(yǎng)管理中的重要作用。

在基線時，兩組患者無差異。在個體化營養(yǎng)干預1周及2周時，與能量攝入<1.2REE的患者相比，能量攝入≥1.2REE 的患者具有更高的RQ和更低的MELD評分[12]，60例完成個體化營養(yǎng)干預的患者隨訪180天后分為存活組和死亡組，死亡組的平均能量攝入/靜息能量消耗及平均呼吸商均低于存活組。平均能量攝入/REE是預測肝衰竭患者死亡的獨立因素，佳預測值是1.15。將患者能量攝入是否達到1.2REE將患者分為2組，＜1.2REE與≥1.2REE患者180天存活率分別為45.2%和88%[13]。

五、總結與展望

肝臟在營養(yǎng)代謝中發(fā)揮重要的作用，終末期肝病患者存在營養(yǎng)物質(zhì)、能量代謝異常，營養(yǎng)不良發(fā)病率高；能量代謝檢測、人體成分、衰弱評估是診斷營養(yǎng)不良的重要方法；營養(yǎng)干預未來前景廣闊，個體化營養(yǎng)治療舉足輕重。