自噬通過(guò)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)消滅癌細(xì)胞

消除癌細(xì)胞的一種功能是“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)”，其中相鄰的正常上皮細(xì)胞識(shí)別并接近癌癥突變細(xì)胞并消除它們。然而，尚未闡明負(fù)責(zé)其調(diào)節(jié)的分子機(jī)制的全貌。

另一方面，自噬是一種降解和回收細(xì)胞中異常蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的質(zhì)量控制機(jī)制，已知參與各種疾病的發(fā)展。也有人提出自噬在癌癥的早期階段具有抗腫瘤作用，但其機(jī)制仍不清楚。因此，研究團(tuán)隊(duì)決定對(duì)自噬在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)中的作用進(jìn)行詳細(xì)分析。

具體而言，將表達(dá)活化Ras突變體的突變細(xì)胞與正常上皮細(xì)胞以1:50的比例共培養(yǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)確認(rèn)了包裹細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的雙膜結(jié)構(gòu)“自噬體”的數(shù)量與單一培養(yǎng)相比增加。此外，自噬體降解的抑制不會(huì)改變自噬體的數(shù)量，這表明自噬通量在被正常細(xì)胞包圍的 Ras 突變細(xì)胞中停滯不前。

因此，當(dāng)通過(guò)與自噬體融合研究負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)消化的細(xì)胞器“溶酶體”的功能時(shí)，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)下，Ras突變細(xì)胞中溶酶體的功能顯著降低。

此外，溶酶體功能的人工恢復(fù)減弱了自噬體的積累，并顯著降低了突變細(xì)胞的腔清除率。自噬體形成的抑制也降低了細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的效率，這表明自噬體需要形成但不一定降解，即它們的非降解功能正向調(diào)節(jié)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)。

為了研究導(dǎo)致溶酶體功能下降和自噬體積累的因素，我們檢查了與突變細(xì)胞相鄰的正常細(xì)胞的物理排斥壓力的影響。以前的研究表明，正常細(xì)胞中的細(xì)絲蛋白在與突變細(xì)胞的界面處積聚，這是將突變細(xì)胞推向管腔的驅(qū)動(dòng)力。表明來(lái)自正常細(xì)胞的物理刺激是突變細(xì)胞中自噬體降解的一個(gè)因素。

當(dāng)自噬體形成缺陷的Ras突變細(xì)胞與正常細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，細(xì)絲蛋白在正常細(xì)胞中的積累受到抑制，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)受正反饋機(jī)制控制，誘導(dǎo)細(xì)絲蛋白積累并且這種細(xì)絲蛋白積累促進(jìn)了突變細(xì)胞中自噬體的異常降解。

此外，為了評(píng)估自噬在體內(nèi)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)中的作用，使用能夠在小鼠上皮細(xì)胞層中產(chǎn)生少量活化的Ras突變細(xì)胞的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)小鼠模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。當(dāng)僅在同一小鼠的Ras突變細(xì)胞中抑制自噬體形成時(shí)，Ras突變誘導(dǎo)3天后Ras突變細(xì)胞進(jìn)入胰管腔的清除率顯著降低。此外，在Ras突變誘導(dǎo)14天后，觀察到胰腺水腫和胃脾粘連，也證實(shí)了細(xì)胞聚集。這些結(jié)果證實(shí)，當(dāng)自噬受損時(shí)，細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)效率降低，突變細(xì)胞積累，導(dǎo)致慢性胰腺炎樣病變。

研究團(tuán)隊(duì)目前在全球范圍內(nèi)積極開(kāi)發(fā)針對(duì)自噬的抗癌藥物，但這項(xiàng)研究表明，自噬的作用因癌癥進(jìn)展階段而異。根據(jù)已經(jīng)闡明的情況，認(rèn)為抗癌策略考慮到癌癥進(jìn)展的時(shí)間將在未來(lái)變得必要。