固體分散體在口服固體制劑中的開發(fā)與應用

口服給藥是優(yōu)選、簡易和為廣泛接受的給藥方式。然而，藥物的溶解性差、溶出度低、吸收屏障、進入血液系統(tǒng)的代謝以及排泄等因素都會成為口服給藥的障礙，因此，許多具有潛在臨床價值的藥物無法進入市場或充分發(fā)揮其藥效。通過制劑技術(shù)，可以改善此類藥物的溶解性質(zhì)，同時提高生物利用度。

由于與結(jié)晶形式相比，無定型在水性介質(zhì)中的超溶解度更高，因此制藥行業(yè)越來越關(guān)注開發(fā)水溶性差的藥物的無定形固體分散體 (ASD)。本篇文章主要介紹的是開發(fā)難溶性藥物配方中固體分散體技術(shù)的應用以及制備固體分散體時需要考慮的一些實際問題。

固體分散體制劑開發(fā)

基于ASD技術(shù)的制劑從理論到產(chǎn)品開發(fā)主要有三個關(guān)鍵階段，分別為技術(shù)選擇、配方篩選以及劑型開發(fā)。其中，配方篩選主要考察以下三個因素：（1）溶出特性（2）穩(wěn)定性（3）生產(chǎn)可行性。

溶出性能

在固體分散體內(nèi)，藥物以分子、無定型或微晶等狀態(tài)分散在載體基質(zhì)（通常是聚合物）中，載體基質(zhì)為藥物提供水溶性和熱力學穩(wěn)定性，避免形成較低能態(tài)的結(jié)晶形式。對于固體分散體制劑，處方的初次篩選通常是測定結(jié)晶和無定型形式藥物在不同溶出介質(zhì)中的溶解度，以獲取不同載體可實現(xiàn)的大溶解度數(shù)據(jù)，并以此結(jié)果作為評價指標，進行載體的篩選與確認。在選擇了載體聚合物和藥物用于初次固體分散體制備后，可進行體外溶出試驗并進行評估，其應滿足制定的技術(shù)指標，如：目標溶出率、溶解度和與pH值的關(guān)系等。

穩(wěn)定性

穩(wěn)定性是推進可行配方以確保可接受的長期保質(zhì)期（通常為兩年）并確定制造和包裝要求的關(guān)鍵因素。配方在加速條件下、指定時間內(nèi)以各種包裝配置進行測試。在規(guī)定的時間點抽取樣品并分析它們的化學和物理狀態(tài)以確定配方的穩(wěn)定性。評估ASD制劑以確保ASD沒有產(chǎn)生藥物結(jié)晶或化學降解超過某個閾值。

生產(chǎn)可行性

目前，用于制造無定型固體分散體的普遍的技術(shù)是噴霧干燥和熱熔擠出，Wyttenbach 和 Kuentz 研究報告中表明，在20種上市的固體分散體產(chǎn)品中，14種（70%）是通過這些工藝生產(chǎn)的。選擇這些制造工藝的主要原因是工藝可擴展性、靈活性。

固體分散體制劑開發(fā)中的挑戰(zhàn)

崩解

崩解是API從片劑中釋放的必要條件。固體分散體中的無定型容易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，失去其高溶解度和溶出速率的優(yōu)勢外，用于穩(wěn)定無定型狀態(tài)的聚合物以及無定型還可能會形成膠凝聚合物網(wǎng)絡，從而阻礙藥物的溶解與釋放。如無定型利托那韋-聚乙二醇固體分散體的體外溶出實驗中發(fā)現(xiàn)，當利托那韋含量為20%或30%時，固體分散體在溶液中呈現(xiàn)凝膠化現(xiàn)象，溶出不完全。

通過研究膠凝聚合物形成的影響因素及對片劑崩解的影響，可以在不影響患者依從性、可加工性和穩(wěn)定性的情況下，制定替代的崩解策略以提高性能，優(yōu)化片劑的崩解并有效促進 API 釋放。

干法造粒

通過噴霧干燥獲取的藥物由于其粒度小、密度低通常表現(xiàn)出較差的流動性，這會導致壓片機中的模具填充性能和重量產(chǎn)生較大的變化。在造粒步驟中還存在結(jié)晶的風險，因此，固體分散體通常避免采用濕法制粒，優(yōu)選干法制粒，特別是碾壓式干法制粒。

功能性輔料

當溶出性能低于要求時，應考慮添加功能性輔料。固體分散體制劑的輔料包括表面活性劑、結(jié)晶/沉淀抑制劑和滲透促進劑等。表面活性劑的選擇將遵循與固體分散體篩選階段相似的方法。結(jié)晶/沉淀抑制劑可能包括來自固體分散體篩選階段的聚合物（由于ASD的低物理穩(wěn)定性而被排除在外的載體輔料）。下圖提供了一個使用結(jié)晶/沉淀抑制劑的例子，用于伊曲康唑-PVPVA ASD片劑，添加HPMC以抑制結(jié)晶延長了過飽和狀態(tài)，并改善了藥物在胃腸道中的潛在暴露。

結(jié)論

固體分散體中的無定型態(tài)是高能態(tài)，高能態(tài)必向低能態(tài)轉(zhuǎn)化，也就是結(jié)晶、析晶或轉(zhuǎn)晶。近年來制劑輔料技術(shù)可以抑制結(jié)晶過程，但在長期穩(wěn)定性中這一過程依舊存在，因此固體分散體的有效期相比普通片劑要短，同時也增大了產(chǎn)品流通過程成本。固體分散體技術(shù)目前正在穩(wěn)步發(fā)展，成為解決溶解度和生物利用度的主要方法。公司配備了先進的研究設(shè)備，擁有經(jīng)驗豐富的團隊，標準化的篩選流程，可提供從固體分散體載體篩選、制劑處方開發(fā)到生產(chǎn)的全套研發(fā)服務。