盤點(diǎn)細(xì)胞療法新進(jìn)展，未來(lái)醫(yī)療，將用細(xì)胞治病而不是藥丸！

隨著細(xì)胞免疫治療的蓬勃發(fā)展和臨床試驗(yàn)的井噴，各種新興的細(xì)胞藥物給腫瘤治療領(lǐng)域帶來(lái)了質(zhì)的飛躍。截止2022年4月15日，全球腫瘤免疫治療在研管線中有2756種細(xì)胞治療藥物，相比2021年的2031種細(xì)胞療法藥物，有36%的增長(zhǎng)。

【1】Cancer Discov：構(gòu)建單細(xì)胞框架，有可能改善CAR-T細(xì)胞療法

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員證實(shí)在某些情況下，可以在治療前預(yù)測(cè)殺死癌癥的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）的長(zhǎng)期表現(xiàn)。該研究提供了一個(gè)獨(dú)特的基于細(xì)胞測(cè)序的框架來(lái)衡量和改善CAR-T細(xì)胞免疫療法的性能。

CAR-T細(xì)胞通過(guò)利用患者的免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺死癌細(xì)胞而發(fā)揮作用。這種免疫療法已被證明對(duì)治療兒童和成人白血病和淋巴瘤有效，但該療法有時(shí)會(huì)失敗或隨著時(shí)間推移而減弱。研究人員利用實(shí)驗(yàn)室中的先進(jìn)技術(shù)，在準(zhǔn)備用于治療的全部CAR-T細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了一小部分CAR-T細(xì)胞在輸注給急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患兒時(shí)產(chǎn)生了大部分持久的抗癌活性。他們創(chuàng)建的這種方法框架可作為改進(jìn)其他CAR-T細(xì)胞療法的模板，為駕馭這些免疫療法的復(fù)雜性提供指導(dǎo)。

隨著時(shí)間的推移，效應(yīng)基因和功能失調(diào)基因的表達(dá)與CAR-T細(xì)胞亞群的動(dòng)力學(xué)相關(guān)。

【2】Diabetologia：干細(xì)胞療法或能保護(hù)癌癥患者機(jī)體抵御癌癥療法所產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用

目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被廣泛用于治療多種類型癌癥，然而，其所引發(fā)的一種嚴(yán)重副作用就是1型糖尿病。

抑制PD-1/PD-L1之間的相互作用或許會(huì)引發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生多種改變，明顯的是會(huì)導(dǎo)致胰腺中朗格漢斯島中免疫細(xì)胞（尤其是巨噬細(xì)胞）的大量積累，從而干擾胰島素的產(chǎn)生。

研究人員通過(guò)給予小鼠純化的PD-L1單克隆抗體，通常不會(huì)造成1型糖尿病，隨后他們向小鼠注射人類脂肪細(xì)胞衍生的MSCs并分析胰腺分泌物中的免疫細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利用抗PD-L1抗體抑制PD-1/PD-L1之間的相互作用或許會(huì)使得小鼠模型的糖尿病發(fā)病率為64%，而給予小鼠模型MSCs時(shí)其發(fā)病率則為19%。進(jìn)一步研究結(jié)果表明，MSCs可能是通過(guò)諸如外泌體等因子保護(hù)胰腺細(xì)胞抵御免疫系統(tǒng)的攻擊。

綜上，該研究證實(shí)了MSC的移植療法或能有效預(yù)防與免疫檢查點(diǎn)癌癥療法相關(guān)的糖尿病的發(fā)生，因此其或許有望作為一種新型的輔助細(xì)胞療法從而幫助改善癌癥患者的生活質(zhì)量。

【3】Nat Commun：新型免疫增強(qiáng)療法或能增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法來(lái)治療人類血液癌癥

刺激遺傳修飾的T細(xì)胞來(lái)攻擊癌細(xì)胞的細(xì)胞免疫療法的進(jìn)展如今已經(jīng)改變了特定血液癌癥的療法，目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了6種諸如此類的CAR-T細(xì)胞療法來(lái)治療特定類型的白血病、淋巴瘤和多種黑色素瘤。然而，一些患者機(jī)體的腫瘤對(duì)這些療法并沒(méi)有反應(yīng)，而且很多表現(xiàn)良好的患者后來(lái)出現(xiàn)了癌癥的復(fù)發(fā)。

這項(xiàng)研究報(bào)告中，研究人員進(jìn)行的臨床試驗(yàn)調(diào)查了一種長(zhǎng)效的遺傳修飾的IL-7與靶向作用CD19（一種B細(xì)胞抗原）的CAR-T細(xì)胞療法一起用于治療復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的效果。

【4】J Neurosci：新型干細(xì)胞療法或有望治療人類脊髓損傷

創(chuàng)傷性脊髓損傷 (SCI，traumatic spinal cord injury)是一種導(dǎo)致年輕人神經(jīng)系統(tǒng)殘疾的主要原因。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志The Journal of Neuroscience上的研究報(bào)告中，來(lái)自曼尼托巴大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究開(kāi)發(fā)了一種基于干細(xì)胞的療法，其或有望幫助開(kāi)發(fā)治療人類脊髓損傷的新型再生療法。

研究人員發(fā)現(xiàn)，受損脊髓組織中存在一類抑制性分子，其或會(huì)潛在限制干細(xì)胞移植的成功率，當(dāng)在移植階段治療性地阻斷這些分子的功能時(shí)，這種療法或許就會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞生存率的增加，并能在受損的脊髓中產(chǎn)生合適的神經(jīng)細(xì)胞，而這是當(dāng)前干細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)所面臨的重大挑戰(zhàn)，而研究人員所提出的這一策略或許能讓大鼠在行走時(shí)獲得更多的重量支撐和協(xié)調(diào)能力。

【5】Nat Commun：基于細(xì)胞療法治療糖尿病的新突破

血糖平衡主要由胰腺 "朗格漢斯島 "調(diào)節(jié)，它是由幾種類型的內(nèi)分泌細(xì)胞組成。這些胰島的大部分是由α-和β-細(xì)胞組成的，在血糖水平變化時(shí)分別釋放胰高血糖素和胰島素來(lái)定義。產(chǎn)生具有穩(wěn)定功能身份的替代細(xì)胞對(duì)于開(kāi)發(fā)基于細(xì)胞的療法至關(guān)重要。生產(chǎn)胰島素分泌替代細(xì)胞以治療糖尿病的努力需要可靠的工具來(lái)評(píng)估胰島細(xì)胞身份。為了更全面地了解定義細(xì)胞類型身份的因素，目前，基因組分析工具已被證明是一種非常有價(jià)值的定義細(xì)胞身份的工具。

在該研究中，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)元分析，研究了7個(gè)已發(fā)表的人類胰島單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集（共54個(gè)供體）的單體激素α、β、γ和δ細(xì)胞的硅純化群體，生成了細(xì)胞類型的特定基因組，探索了基于細(xì)胞類型分配的整體胰島組成，獲得了人胰腺中GCG / INS雙激素細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征。接下來(lái)，利用成對(duì)比較的方式將每種胰島細(xì)胞類型直接與其他細(xì)胞類型進(jìn)行比較，定義了人類胰腺α、β、γ和δ細(xì)胞的身份基因。

為了定義胰島中不太常見(jiàn)的細(xì)胞類型，他們生成了一個(gè)包含人類胰島單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜的數(shù)據(jù)集，這些胰島富集了γ，δ和ε細(xì)胞組分。該數(shù)據(jù)集為不太常見(jiàn)的人類胰島細(xì)胞類型提供了不尋常的表征，并稱為 γδε豐富數(shù)據(jù)集。隨后，他們根據(jù)整合來(lái)自七個(gè)已發(fā)表數(shù)據(jù)集的差異表達(dá)而產(chǎn)生的身份基因，生成了基因集，準(zhǔn)確定義了胰島細(xì)胞類型特異性身份。

對(duì)數(shù)據(jù)集評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，該胰島細(xì)胞類型特異性基因組在綜合靈敏度和特異性方面的表現(xiàn)優(yōu)于先前發(fā)表的細(xì)胞類型特異性身份基因列表，且該基因組在受控條件下的GSEA分析從未失敗，這與Lawlor和Xin數(shù)據(jù)集中的γ和δ細(xì)胞身份基因組不同，后者在所有條件下都失敗了。他們發(fā)現(xiàn)，胰島細(xì)胞類型特異性基因組有助于評(píng)估和表征分化、轉(zhuǎn)化和疾病期間胰島細(xì)胞特性的動(dòng)態(tài)變化。

【6】Science子刊：將溶瘤病毒與CAR-T細(xì)胞療法相結(jié)合可改善對(duì)實(shí)體瘤的治療

這種組合療法涉及將一種溶瘤病毒加載到經(jīng)基因改造后尋找癌細(xì)胞表面抗原的CAR-T細(xì)胞中。作為天然存在的病毒，溶瘤病毒可以感染和分解癌細(xì)胞。它們或者在癌細(xì)胞中天然復(fù)制得很好，或者可以經(jīng)過(guò)改造后選擇性地靶向癌細(xì)胞。這項(xiàng)新的研究表明CAR-T細(xì)胞可以將溶瘤病毒遞送到實(shí)體瘤中。然后，溶瘤病毒可以滲透到腫瘤細(xì)胞中，進(jìn)行復(fù)制，使腫瘤細(xì)胞爆裂開(kāi)，并刺激一種強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。

【7】Nat Aging：細(xì)胞再生療法可以安全地逆轉(zhuǎn)小鼠衰老

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)沙克生物研究所和Genentech公司的研究人員證實(shí)他們可以通過(guò)將中老年小鼠的細(xì)胞部分地重置到更年輕的狀態(tài)，安全有效地逆轉(zhuǎn)它們的衰老過(guò)程。

轉(zhuǎn)錄組分析：長(zhǎng)期部分重編程小鼠（15個(gè)月+7個(gè)月多西環(huán)素誘導(dǎo)）vs 對(duì)照組

研究者總結(jié)道，相比于短期部分重編程，由OSKM（Oct4, Sox2, Klf4 與c-Myc）因子介導(dǎo)的長(zhǎng)期部分重編程才是真正能起到抗衰老、年輕化效果的治療手段。然而，為何在全身誘導(dǎo)OSKM卻只能在部分器官中得到響應(yīng)，以及從DNA甲基化水平的逆轉(zhuǎn)如何傳遞到代謝組水平的變化，得到年輕化效果，還有待于進(jìn)一步研究。

有趣的是，研究者還指出，對(duì)OSKM因子的響應(yīng)具有性別差異。在本研究中發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠的皮膚組織中OSKM介導(dǎo)的年輕化效應(yīng)比在雄性小鼠中的更明顯。對(duì)該現(xiàn)象的進(jìn)一步解釋有助于人們開(kāi)發(fā)新一代的延緩衰老以及年輕化的治療方法。

【8】Nat Med：2期臨床試驗(yàn)表明CAR-T細(xì)胞療法axi-cel有效治療高危大B細(xì)胞淋巴瘤

在一項(xiàng)名為ZUMA-12的2期、多中心、單臂臨床試驗(yàn)中，來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)基于嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法axicabtagene ciloleucel（axi-cel）的一線治療在高危大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者中取得了較高的完全緩解率。

在接受axi-cel治療的40名患者中，89%出現(xiàn)客觀緩解，78%出現(xiàn)完全反應(yīng)。12個(gè)月的估計(jì)總生存率為91%。在數(shù)據(jù)截止點(diǎn)，中位隨訪15.9個(gè)月后，73%的患者有持續(xù)緩解。雖然中位緩解期、無(wú)事件生存期和無(wú)進(jìn)展生存期未達(dá)到，但是12個(gè)月的估計(jì)值分別為81%、73%和75%。

【9】重磅！科學(xué)家進(jìn)行全球脊髓損傷干細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)！

近日，來(lái)自日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的科學(xué)家們表示，他們已經(jīng)成功將干細(xì)胞移植到了一名脊髓損傷的患者機(jī)體中，而這是科學(xué)家們?cè)谌蜻M(jìn)行了首例此類臨床試驗(yàn)。目前并沒(méi)有有效的療法來(lái)治療因嚴(yán)重脊髓損傷所致的癱瘓，脊髓損傷僅在日本就影響著超過(guò)10萬(wàn)人的健康。

為此，研究人員就想通過(guò)研究來(lái)闡明是否利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞就能幫助治療脊髓損傷，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是通過(guò)刺激成熟的、專業(yè)的細(xì)胞回歸到幼年?duì)顟B(tài)而產(chǎn)生的；隨后研究人員能誘導(dǎo)其成熟為不同類型的細(xì)胞，本文研究中，研究人員就使用了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞所衍生的神經(jīng)干細(xì)胞。

該臨床試驗(yàn)的第一步是將超過(guò)200萬(wàn)個(gè)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的細(xì)胞注射到上個(gè)月進(jìn)行手術(shù)的患者的脊髓中，研究者M(jìn)asaya Nakamura表示，這或許是一項(xiàng)巨大的進(jìn)步，在該療法投入使用之前我們還有許多工作需要完成；而該研究的初始階段旨在證實(shí)這種干細(xì)胞移植策略的安全性。

進(jìn)行這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者將會(huì)由一個(gè)獨(dú)立的委員會(huì)進(jìn)行為期三個(gè)月的監(jiān)測(cè)，從而決定是否該研究能夠安全地繼續(xù)進(jìn)行，以及其他患者是否也能接受干細(xì)胞的移植；目前研究人員希望能觀察到是否干細(xì)胞的移植能夠改善患者的神經(jīng)性功能和生活質(zhì)量。本文研究人員在2019年獲得了政府對(duì)該試驗(yàn)的批準(zhǔn)，但由于COVID-19疫情影響，受試者的招募工作暫時(shí)被擱置了。

【10】Mol Cancer Therap：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種CAR-T細(xì)胞療法治療人類實(shí)體瘤的新型潛在靶點(diǎn)

目前，嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）已經(jīng)在治療特定血液癌癥上取得了重大成就，使得患復(fù)發(fā)性/難治性疾病的患者能夠存活更長(zhǎng)時(shí)間且變得更加健康，但在臨床研究中，細(xì)胞療法實(shí)際上并未成功治療實(shí)體瘤患者，部分原因是缺乏在重要組織中未表達(dá)的腫瘤靶點(diǎn)。

CAR-T細(xì)胞療法的關(guān)鍵在于對(duì)患者機(jī)體的T細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，這些細(xì)胞能通過(guò)一種名為血漿分離置換法（apheresis）的過(guò)程進(jìn)行收集，隨后并運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室中，在實(shí)驗(yàn)室中細(xì)胞就會(huì)被修飾從而含有能識(shí)別癌細(xì)胞表面特殊標(biāo)志物的T細(xì)胞受體，這種新修飾的T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）在輸注回患者機(jī)體之前會(huì)被刺激進(jìn)行生長(zhǎng)和繁殖，而CAR-T細(xì)胞表面的受體能充當(dāng)GPS的角色，尋找癌細(xì)胞表面的特殊標(biāo)志物；目前已經(jīng)有多種CAR-T細(xì)胞療法獲批用于治療白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者，但目前并沒(méi)有獲批用于治療實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞療法。

目前研究人員正在努力研究識(shí)別腫瘤生物標(biāo)志物，從而促進(jìn)CAR-T細(xì)胞療法更加有效地治療實(shí)體瘤，研究者的目標(biāo)就是尋找一種能在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)但并不在正常細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)的標(biāo)志物，從而來(lái)減少潛在的不必要的副作用的出現(xiàn)；研究者Jose Conejo-Garcia表示，我們重點(diǎn)研究了名為嗅覺(jué)受體的蛋白家族，其會(huì)在鼻腔中進(jìn)行表達(dá)，并促進(jìn)嗅覺(jué)感知；在實(shí)驗(yàn)期間，研究者發(fā)現(xiàn)，OR2H1蛋白還會(huì)在多種實(shí)體瘤中進(jìn)行表達(dá)，包括4%的腸癌樣本到69%的膽囊癌樣本等。重要的是，在所有被檢查的正常組織中，OR2H1僅在睪丸中被發(fā)現(xiàn)了，這或許就表明，這種靶向作用OR2H1的療法或許對(duì)正常細(xì)胞的影響很小。