單細胞測序——打開“心力衰竭”個性化治療的通道！

科學家們專注于擴張型心肌?。―CM），這是導致心臟移植的常見的心力衰竭形式。它涉及心室壁的擴張（擴張），特別是在左心室，心臟的主要泵室。心臟的肌肉變得虛弱，損害了其收縮和泵血的能力，導致心力衰竭?！拔覀冊趩渭毎缴涎芯苛诵呐K組織中的致病基因變異，這使我們能夠精確地繪制特定的致病變異如何驅動心臟功能障礙，”作者Norbert Hübner說。“據(jù)我們所知，這是第一次在心臟組織中進行此類分析，我們希望這種方法可用于研究其他類型的遺傳性心臟病?！?/span>

科學家們精確地描述了每個心臟中的各種突變，將它們相互比較，并與健康的心臟和擴張和功能障礙的原因未知的心臟進行比較。使用單細胞測序方法逐個分析每種心臟細胞類型和眾多亞型?！爸挥羞@種水平的分辨率才能讓我們看到心肌病不會均勻地觸發(fā)相同的病理途徑，”作者Christine Seidman說?！跋喾?，不同的突變喚起了導致心力衰竭的特定和一些共同的反應。這些基因型特異性反應指出了治療機會，這些機會可能為精確靶向干預措施的發(fā)展提供信息，“Seidman說。

“例如，我們發(fā)現(xiàn)在DCM中觀察到的纖維化，結締組織的異常生長。它不是由心臟中成纖維細胞數(shù)量的增加引起的，”進行計算分析的Matthias Heinig說。“這些細胞的數(shù)量保持不變。但現(xiàn)有的細胞變得更加活躍，并產(chǎn)生更多的細胞外基質，這填補了結締組織細胞之間的空間，”Eric Lindberg補充道。因此，研究人員觀察到的不是纖維化細胞的過度生產(chǎn)，而是僅觀察到細胞亞型比例的變化，其特征在于專門生產(chǎn)細胞外基質的成纖維細胞數(shù)量增加。

“這種現(xiàn)象在具有突變的RBM20基因的患者心臟中尤其明顯，”Henrike Maatz解釋說。這一觀察結果也反映在患者的病史中。坦白說，具有這種特定突變的患者如果患有心力衰竭，則需要比具有其他遺傳形式DCM的人更早進行移植。單細胞測序揭示了擴張心臟中一系列的這種基因型特異性差異。

變化的具體模式

03

分析還表明，在患有致心律失常心肌?。ˋCM）的人的心臟中，尤其是那些引起危險的心律紊亂的人—— 肌肉細胞越來越多地被脂肪和結締組織細胞取代，特別是在右心室。雖然這種形式的心肌病也可能是由幾個基因的突變引起的，但研究小組將其分析重點放在蛋白質plakophilin-2的基因上，簡稱PKP2。他們比較了從左右心室獲得的細胞的細胞信號通路。研究結果確定了患有這種心肌病的人的心肌細胞脂肪產(chǎn)生增加的原因。

Michela Noseda說：“心臟高度專業(yè)化的細胞獲得的精確分子特征使我們能夠預測細胞間的通訊途徑?！毖芯啃〗M發(fā)現(xiàn)，心肌病的不同遺傳原因與細胞通信網(wǎng)絡的特定畸變有關，這是驅動疾病特定機制的明確證據(jù)。

科學家們使用人工智能從所有這些數(shù)據(jù)中開發(fā)一個模型。基于各種細胞類型中分子變化的特定模式，該算法可以高度自信地預測存在哪種突變，從而確認基因和細胞激活的差異與特定基因的致病變異有關。

靶向治療的生物標志物

04

據(jù)研究人員說，該項研究的目標是開發(fā)針對心臟病的個性化療法，因為基因型特異性治療可能更有效，副作用更少。該聯(lián)盟已將其所有結果在線提供給科學界，塞德曼希望這種資源能夠推動其他小組的研究，以確定預防心力衰竭的新療法，因為心力衰竭在今天仍是一種無法治好的疾病。

與此同時，研究小組已經(jīng)確定了下一任務?！拔覀冄芯康男呐K組織來自疾病階段的人，”Daniel Reichart說，“例如基于心內膜心肌活檢。這些發(fā)現(xiàn)也許會幫助我們發(fā)現(xiàn)生物標志物和途徑，闡明一種非常精確的疾病發(fā)病機制，真正實現(xiàn)個性化醫(yī)療?！?/span>