微生物組時代降臨：挽救60萬新生兒的益生菌，成本僅需1美元

 你的身體里有30萬億個人體細(xì)胞，同時還住著40-100萬億個細(xì)菌細(xì)胞！這是許多人都忽略的一個重要事實。從細(xì)胞層面而言，我們雖然生而為人，但是絕大部分都是微生物。
這些數(shù)以萬億計的微生物主要存在于人體的腸道和皮膚上。人類腸道微生物群中有多達(dá)1000種細(xì)菌，每種細(xì)菌都有不同的作用。盡管有一些細(xì)菌會導(dǎo)致疾病，大多數(shù)細(xì)菌對人體十分重要。它們一起成為你身體中的編外器官，在你的健康中發(fā)揮巨大的作用。
為了弄清微生物在人類健康中扮演的角色，美國于去年啟動“國家微生物組計劃” （National Microbiome Initiative），并計劃投入1.21億美元的經(jīng)費，了解不同生態(tài)系統(tǒng)中微生物組的作用。不少生物技術(shù)新銳也在嘗試開發(fā)微生物組療法，期待改善患者健康。
宏大的愿景下，人類竟在小小的微生物面前栽了不少跟頭，大多數(shù)益生菌療法也在臨床研究中遭遇了滑鐵盧。然而失敗并沒有動搖科學(xué)家們的信念。盡管具體療法的開發(fā)遭遇了種種不順，他們依然相信背后的科學(xué)——細(xì)菌能夠調(diào)節(jié)人體的免疫系統(tǒng)，預(yù)防疾病。我們只是還沒有找到正確的菌株，開發(fā)出正確的療法。
近日，微生物組領(lǐng)域終于迎來了突破。一項有4000多名兒童參與的大型臨床試驗證明，益生菌能夠有效預(yù)防敗血癥（sepsis），挽救兒童的生命。這項研究的數(shù)據(jù)也發(fā)表在了學(xué)術(shù)刊物《自然》上。
數(shù)千年的共同演化

數(shù)千年以來，微生物與人類免疫系統(tǒng)一直在共同演化，但只有少數(shù)人意識到了這個事實。Evelo是一家開發(fā)免疫微生物療法的新銳公司，它的首席執(zhí)行官Simba Gill博士在接受藥明康德專訪時指出：“人類不是作為單一的物種獨立演化，我們已經(jīng)和微生物一起演化成為一個元物種（me[x]ta-species）。這是一個非常宏大、未被重視、未被了解的生物學(xué)領(lǐng)域。”
說它“未被重視”，絕非夸張。目前許多成功商業(yè)化的益生菌產(chǎn)品未必是具療效的菌株——在微生物研究的早期，這些細(xì)菌由于好養(yǎng)且容易生產(chǎn)，才被挑選了下來。這是時代所限。英國科學(xué)記者Ed Yong先生指出，這些在工業(yè)環(huán)境下能快速生長的細(xì)菌，未必適應(yīng)人體內(nèi)的環(huán)境?！爱?dāng)它們進入腸道后，很難在那里定居下來。”頗有“酒肉穿腸過，佛祖心中留”的意味。

Pinaki Panigrahi教授（圖片來源：UNMC）
美國內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（University of Nebraska Medical Center，UNMC）的Pinaki Panigrahi教授深知這一點。2008年，他的團隊在印度偏遠(yuǎn)地區(qū)開展了一項大型臨床試驗，并期望用益生菌療法改善兒童的健康。研究人員做的件事，就是確保他們選取的菌種能在腸道內(nèi)定居。
首先，他們研究了兩款在印度常被使用到的益生菌——乳桿菌GG（Lactobacillus GG）和孢芽乳桿菌（Lactobacillus sporogenes）?！拔覀冏隽讼闰?qū)性的小試驗，但這兩種菌株定居在腸道的比例幾乎為零?！?Panigrahi教授說道。為此，研究人員進一步分析了健康志愿者糞便中的細(xì)菌組成，并從中尋找能附著在腸道的潛在益生菌。經(jīng)過一番篩選，Panigrahi教授的團隊找到了一種植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）的菌株。它能在兒童腸道里成功駐留長達(dá)4個月。這成為了本篇故事的開端。
驚人的療效
敗血癥（sepsis）是新生兒的主要殺手之一，它由細(xì)菌感染血液所引起，會引發(fā)全身性的炎癥，限制血液的循環(huán)，并造成器官衰竭。據(jù)估計，每年有60萬名兒童還沒有來得及真正開始他們的人生，就被敗血癥奪去了生命。這些兒童的父母家族添丁的狂喜，也在短短幾天內(nèi)轉(zhuǎn)為無奈喪子的愴惻。部分?jǐn)⊙Y病發(fā)于腸道，這也給了微生物組療法用武之地——通過引入益生菌，腸道里有害微生物的生長可能就會受到抑制，降低發(fā)病的風(fēng)險。
植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）是一種棒狀的革蘭氏陽性乳酸菌，通常在人類和其他哺乳動物的胃腸道，唾液和各種食品中發(fā)現(xiàn)（圖片來源：probiotics databa[x]se）
Panigrahi教授的團隊篩選出的植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum），能起到保護作用嗎？為了檢驗這個想法，研究人員將菌株與混有麥芽糊精的低聚果糖（作為菌株的營養(yǎng)來源）做成了膠囊，喂食給2-4天大的嬰兒。對照組只服用麥芽糊精做成的膠囊。這些嬰兒一同服用了7天膠囊。然后，研究人員開始評估他們在60天大時，有沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的敗血癥癥狀。
再樂觀的人也想不到，這項研究的成績能有那么好。
研究發(fā)現(xiàn)，服用益生菌膠囊的兒童，只有5.4%出現(xiàn)了嚴(yán)重的敗血癥，這一數(shù)字在對照組中是9%。通過計算，Panigrahi教授的團隊指出，這項研究表明益生菌能降低敗血癥的風(fēng)險達(dá)25%-50%。這比他們預(yù)料的結(jié)果要好上一倍！

在降低敗血癥風(fēng)險外，這款益生菌療法還降低了其他細(xì)菌感染的可能——研究表明，革蘭氏陽性菌的感染風(fēng)險下降了82%，而抗生素都難以治療的革蘭氏陰性菌感染風(fēng)險則下降了75%。另外，肺炎等其他呼吸道感染的風(fēng)險下降了34%?！斑@完全出乎我們的意料?！?Panigrahi教授說。這些結(jié)果表明益生菌不但在腸道起作用，也影響了嬰兒的免疫系統(tǒng)。這讓他興奮異常。
微生物組療法的未來
這項研究的重要意義不僅在于為兒童提供了預(yù)防敗血癥的潛在療法，還在于它讓業(yè)內(nèi)人士看到了微生物組療法成真的曙光。
事實上，這不是益生菌療法取得出色的臨床試驗成果。然而，在先前的相關(guān)研究中，參與者的人數(shù)并不多，往往只有100-200人，這也讓這些研究設(shè)計飽受詬病。即便研究人員觀察到了積極的效果，他們也很難區(qū)分這些效果是來自偶然，還是真的來自益生菌的功效。在Panigrahi教授的研究前，大規(guī)模的研究招募了1315名兒童。而本次研究招募的患者數(shù)達(dá)到了4556名，是紀(jì)錄的三倍有余，這也讓結(jié)果的可信度大增。一個由獨立專家組成的委員會甚至決定提前終止該試驗，好讓對照組的嬰兒盡快用上這款療法。
另外，這項研究也讓我們看到了微生物組療法的便捷之處。一方面來說，嬰兒們只需要口服一周膠囊，就能起到持久的預(yù)防效果；另一方面，它整個流程的治療成本只有一美元，非常適合偏遠(yuǎn)、貧困地區(qū)兒童的治療和預(yù)防。
盡管取得了巨大成功，Panigrahi教授依舊保持著謹(jǐn)慎。他指出，他的團隊招募的患者都是健康的嬰兒，出生時體重正常，而且已經(jīng)開始用母乳喂養(yǎng)。這能讓他們對感染的抵抗力增至大，這或許是他們成功的關(guān)鍵。然而，先前人們曾在早產(chǎn)兒，以及出生時體重較輕的嬰兒中進行了類似的試驗，均以失敗告終。敗血癥是一種非常復(fù)雜的疾病，微生物組也是一個動態(tài)的復(fù)雜系統(tǒng)。我們對它們的理解還有著很大不足。
卡爾加里大學(xué)（University of Calgary）的微生物組專家Marie-Claire Arrieta教授則認(rèn)為，這正是這項研究的意義所在——它表明成功的微生物組療法，需要選取正確的菌株，在正確的時間、以正確的方式進行治療?！斑@是一項非常重要的研究，” Arrieta教授補充說：“它不僅提供了物美價廉，能預(yù)防可怕兒童疾病的療法，還提供了重要的線索，指明如何應(yīng)用更好的策略來改變嬰兒腸道的微生物組?！?
如果微生物組療法迎來成熟的那一天，無疑是人類的福音。“開發(fā)它的成本非常小，它能在世界的任何一個地方生產(chǎn)，而且不需要非常的技術(shù)。然而，它的效果卻非常棒！” Panigrahi教授說。我們期待這一天的盡快到來！
參考資料
[1] At Last, a Big, Successful Trial of Probiotics

[2] A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India

[3] Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body

[4] The Integrative Human Microbiome Project: dynamic analysis of microbiome-host omics profiles during periods of human health and disease.