Nature：重磅！科學(xué)家成功揭示癌癥多樣性和耐藥性發(fā)生的分子機(jī)制

圖片來源：medicalxpress.com

2017年2月9日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，刊登在國際雜志Nature上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，來自路德維格癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，編碼癌癥基因的循環(huán)DNA短片段或許在癌細(xì)胞中非常常見，而且這些片段在產(chǎn)生細(xì)胞多樣性從而使得惡性癌癥難以治療上扮演著重要角色，相關(guān)研究或能夠改變科學(xué)家們理解腫瘤進(jìn)化的方式，從而終開發(fā)出新方法來抑制并且治療多種惡性腫瘤。
這項(xiàng)研究中，研究人員對17種不同類型的癌細(xì)胞進(jìn)行分析來探索染色體外DNA（ecDNA）的特性，他們表示，在所有類型的腫瘤中，ecDNA在近乎一半的腫瘤中都會表現(xiàn)出關(guān)鍵的特點(diǎn)，而且其能夠編碼多個(gè)驅(qū)動癌癥發(fā)生基因的拷貝產(chǎn)生；研究人員同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，相比腫瘤細(xì)胞染色體中的相同基因而言，ecDNA在癌細(xì)胞的生長、多樣性以及耐藥性上扮演著重要的角色。
研究者Paul Mischel表示，我們發(fā)現(xiàn)了能夠解釋癌癥多樣性以及進(jìn)化機(jī)制的基礎(chǔ)信息，這對于我們重新考慮在癌癥中基因發(fā)生錯(cuò)誤的原因非常關(guān)鍵；這項(xiàng)研究中研究人員整合了多項(xiàng)不同技術(shù)來對ecDNA進(jìn)行檢測、定量以及分析，這些技術(shù)包括基因組學(xué)技術(shù)、生物信息學(xué)以及典型的細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ecDNA存在于40%的腫瘤細(xì)胞系中，但卻在正常細(xì)胞中很少存在，當(dāng)對患者機(jī)體的腦瘤進(jìn)行特殊分析后研究者發(fā)現(xiàn)，近乎90%的腫瘤都攜帶有ecDNA。
研究者Kristen Turner表示，我們發(fā)現(xiàn)，相比染色體而言，癌基因或許更容易在ecDNA中出現(xiàn)，于是我們在模型中對這些研究結(jié)果進(jìn)行了分析，隨后通過對來自患者機(jī)體的腫瘤樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，我們證實(shí)了模型的預(yù)測結(jié)果；相關(guān)研究表明，當(dāng)癌基因在ecDNA中擴(kuò)增時(shí)腫瘤就會變得具有多樣性或者異質(zhì)性，這樣一來就能夠使得腫瘤完成并且維持高水平的促癌基因進(jìn)行表達(dá)。
并不像染色體，當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分裂時(shí)，ecDNA會隨機(jī)進(jìn)入到子代細(xì)胞中，因此腫瘤中任何一種既定的細(xì)胞或許都不會在細(xì)胞核中含有ecDNA，而且ecDNA中基因突變的水平越高，腫瘤中細(xì)胞的異質(zhì)性就越高，這種細(xì)胞多樣性就能夠促進(jìn)腫瘤對外界挑戰(zhàn)變得更具有耐受性，尤其是藥物療法。
在2014年的一項(xiàng)研究中，研究者M(jìn)ischel及其同事通過研究發(fā)現(xiàn)，ecDNA在特定腦瘤對藥物的耐受性上扮演著重要的角色，很多年來，癌癥生物學(xué)家們一直將研究目光聚焦于促進(jìn)癌癥發(fā)生的基因上，而不是這些基因所在的位置，20世紀(jì)60年代盡管癌癥研究人員在某些癌細(xì)胞中描述了ecDNA的存在，但其缺少合適的工具來對ecDNA進(jìn)行定量，因此長期以來這種現(xiàn)象（ecDNA存在的情況）一直被認(rèn)為不太可能會誘發(fā)癌癥。
后研究人員Mischel說道，我們發(fā)現(xiàn)ecDNA或許要遠(yuǎn)比我們想象之中重要和常見，理解腫瘤細(xì)胞進(jìn)化的機(jī)制以及其如何增加拷貝的數(shù)量和驅(qū)動癌癥發(fā)生突變的水平，或能夠提出關(guān)鍵的線索來幫助我們理解癌癥的發(fā)生機(jī)制以及開發(fā)新型靶向性療法；如今我們通過深入研究闡明了ecDNA起源和維持所涉及的分子機(jī)制，同時(shí)我們也清楚揭示了ecDNA的水平如何隨著腫瘤內(nèi)部環(huán)境的改變而發(fā)生改變。