直腸癌新輔助放化療后，“等等再看”能否成為主流？

新輔助放化療已成為T(mén)3/T4期淋巴結(jié)陽(yáng)性直腸癌的術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)治療，繼往多個(gè)臨床試驗(yàn)已證實(shí)，術(shù)前放化療和術(shù)后治療相比在腫瘤的長(zhǎng)期局部控制和治療減毒方面更有優(yōu)勢(shì)。
 不同文獻(xiàn)報(bào)道，直腸癌新輔助放化療病理完全緩解率（pCR）大約在30%左右。因此會(huì)有相當(dāng)比例的患者在放化療之后達(dá)到臨床完全緩解（cCR，臨床、內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查無(wú)腫瘤存在的證據(jù)）。
 通過(guò)新輔助化療實(shí)現(xiàn)cCR后，直腸癌患者通常會(huì)接受性切除術(shù)，如果后續(xù)病理檢查顯示無(wú)腫瘤殘余，那就可以說(shuō)是不幸中的萬(wàn)幸了。
 然而，對(duì)于部分患者，術(shù)前新輔助+術(shù)不一定真的獲益更多（保肛問(wèn)題），而且手術(shù)也有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于直腸癌的特殊性，“Watch&Wait”（觀察-等待）策略應(yīng)運(yùn)而生，但一直飽受爭(zhēng)議。
 非手術(shù)治療的合理性 直腸癌手術(shù)除了并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)外，還可能給患者的生活質(zhì)量帶來(lái)很大負(fù)面影響。比如直腸前切除術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率約12%；手術(shù)可使患者的性功能和腸道功能受損，尤其是在新輔助治療后；此外，有國(guó)外數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)直腸癌術(shù)30天死亡率甚至可達(dá)到10%。
 有趣的是，越來(lái)越多的證據(jù)顯示，達(dá)到pCR的患者在術(shù)后的結(jié)局也比較好。這在某種程度上說(shuō)明，完全緩解的腫瘤可能具有較好生物學(xué)特性，且局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的可能性較低。
 那么，新輔助治療后pCR或cCR的直腸癌患者，是否適用于非手術(shù)治療策略？
 文獻(xiàn)回顧
 巴西的Habr-Gama研究團(tuán)隊(duì)在1998年報(bào)道了一系列觀察-等待治療策略。在一項(xiàng)納入118例低位直腸癌的研究中，研究者給予患者共50.4Gy放療，同步5Fu增敏。結(jié)果顯示30.5%的患者達(dá)到cCR。對(duì)于30例沒(méi)有接受后續(xù)手術(shù)的患者，有5例隨訪(fǎng)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)需要補(bǔ)救手術(shù)，其余未手術(shù)患者的生存和復(fù)發(fā)率與pCR手術(shù)組近似。
 這一開(kāi)創(chuàng)性研究提示，部分直腸癌患者可以?xún)H選擇放化療。隨后，Habr-Gama發(fā)表了更多觀察-等待研究，樣本量更大，隨訪(fǎng)時(shí)間更長(zhǎng)，證實(shí)了直腸癌非手術(shù)策略具有一定的實(shí)踐意義。
 緊隨其后，世界其他醫(yī)療中心也對(duì)直腸癌這種相對(duì)保守的治療策略產(chǎn)生了興趣。來(lái)自荷蘭的Maas M研究團(tuán)隊(duì)曾于2011年在JCO發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，入組患者共192例，給予50.4Gy放療同步吉西他濱化療。新輔助治療6~8周后經(jīng)MRI和內(nèi)鏡評(píng)估，cCR為11%。有21例患者進(jìn)入觀察-等待組，隨訪(fǎng)25個(gè)月后，只有1例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。與pCR后接受術(shù)的患者相比，進(jìn)入觀察-等待組的患者在2年總生存（OS）和無(wú)病生存（DFS）方面與前者并無(wú)明顯差異。
 2012年，美國(guó)MSKCC也報(bào)道了選擇性非手術(shù)治療的長(zhǎng)期結(jié)果，該隊(duì)列是Harba-Gama之外大的單中心研究，4年局部再發(fā)率為26%，所有再發(fā)患者都獲得補(bǔ)救性手術(shù)；4年疾病特異生存率和4年總生存率均為91%。
 2015年，Smith RK團(tuán)隊(duì)也報(bào)道了一個(gè)小樣本對(duì)比研究，達(dá)到cCR的直腸癌患者18例進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，30例采取手術(shù)。平均隨訪(fǎng)68.4個(gè)月，觀察-等待組患者的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移各僅有1例，DFS和OS分別為64.5個(gè)月和68.4個(gè)月。兩組的DFS和OS無(wú)明顯差異。
 在上述有說(shuō)服力的結(jié)果基礎(chǔ)上，更多的直腸癌觀察-等待策略相關(guān)臨床研究在穩(wěn)步開(kāi)展。這些研究在很大程度上試圖回答亟待解決的問(wèn)題，比如理想的新輔助化療是什么，如何準(zhǔn)確判定完全緩解，什么樣的隨訪(fǎng)和觀察合適等等。
 結(jié)語(yǔ)
 過(guò)去，局部切除或單純的觀察策略?xún)H適用于身體不能耐受手術(shù)的直腸癌患者。而現(xiàn)在，年輕患者比例逐漸增加，他們對(duì)未來(lái)沒(méi)有肛門(mén)而依賴(lài)造瘺口的生活充滿(mǎn)恐懼。
 盡管現(xiàn)在支持觀察-等待治療策略的臨床數(shù)據(jù)有限且不成熟，但部分患者確實(shí)可以通過(guò)非手術(shù)治療實(shí)現(xiàn)和手術(shù)治療一樣的長(zhǎng)期生存。
 理想狀態(tài)下，應(yīng)該將非手術(shù)治療和標(biāo)準(zhǔn)的全直腸系膜切除術(shù)（TME）在大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中進(jìn)行比較，并分析患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量和臨床結(jié)局。
 信源：John R. T. Surgery for Patients With Rectal Cancer—Time to Listen to the Patients and Recognize Reality. December 22, 2016. JAMA Oncology.