癌癥中的細胞因子
文章來源：維科網(wǎng)發(fā)布日期：2025-02-25瀏覽次數(shù)：14 細胞因子是免疫細胞用來協(xié)調免疫反應的細胞間通訊因子。大多數(shù)細胞因子以自分泌或旁分泌的方式起作用，單一細胞因子可以根據(jù)存在的細胞類型和表達同源受體發(fā)揮多效性作用。它們既能激活抗腫瘤免疫（如IFN-γ、IL-12），也能被腫瘤“劫持”以促進免疫逃逸（如TGF-β、IL-10）。因此，細胞因子可以影響腫瘤中存在的許多細胞類型，并影響癌癥的結果。
使用細胞因子阻斷或使用細胞因子本身作為癌癥治療手段具有巨大的吸引力。近年來，靶向細胞因子的療法在實體瘤和血液腫瘤中展現(xiàn)巨大潛力，IFNα和IL-2是早獲批的細胞因子藥物。目前研究主要集中在工程化改造（如IL-2突變體、抗體-細胞因子融合蛋白）以提高療效并減少毒性。本文系統(tǒng)梳理細胞因子在癌癥中的核心作用，為理解其治療潛力提供全面視角。
-02-細胞因子信號通路
細胞因子通過特定受體激活下游信號通路，驅動基因表達和細胞行為：
JAK-STAT通路
JAK-STAT通路是IL-2、IFN-γ等細胞因子的核心傳導機制，IL-2、IFN-γ等結合受體后，激活JAK激酶，磷酸化STAT蛋白入核調控靶基因（如促炎因子、抗凋亡蛋白）。
TGF-β通路
TGF-β通過Smad蛋白抑制早期腫瘤生長，但在晚期促進EMT（上皮-間質轉化）和免疫抑制（上調PD-L1、募集Treg）。
TNF和IL-1家族通路
TNF信號通過激活NF-κB，一方面誘導炎癥和血管生成，另一方面在特定條件下觸發(fā)腫瘤細胞凋亡。此外，IL-1家族依賴MyD88接頭蛋白激活MAPK通路，增強促炎因子釋放，形成免疫抑制微環(huán)境。
信號通路的復雜性使得靶向治療需精調控，例如JAK抑制劑可阻斷IL-6的促癌作用，但可能削弱IFN-γ的抗腫瘤效果。
-03-先天免疫細胞因子
先天性炎癥細胞因子IL-1β、TNF-a和IL-6主要由髓系細胞對病原體的反應產(chǎn)生。它們引發(fā)炎癥，其特征是血管通透性增加，中性粒細胞和單核細胞從循環(huán)中募集。慢性炎癥會促進腫瘤，所有三種先天性炎癥細胞因子都與小鼠和人類的腫瘤發(fā)生有關。上皮細胞表達這些細胞因子的受體，可以直接誘導NF-kB或STAT3信號傳導，從而為早期腫瘤細胞提供生長和存活信號。
IL-1β由NLRP3炎癥小體激活，促進血管生成（VEGF上調）和轉移（MMP分泌）。IL-1β抑制劑Canakinumab在CANTOS試驗中使肺癌發(fā)病率降低67%。IL-6通過STAT3促進腫瘤干細胞自我更新，并與CRP水平正相關，是惡病質和化療抵抗的標志物。IL-6阻斷有助于抑制T細胞激活下游的髓系細胞激活，并可用于減輕強力免疫療法（如CAR-T）的細胞因子風暴效應。TNF-α具有雙重性：高濃度時可誘導腫瘤細胞凋亡，但慢性低濃度環(huán)境反而激活NF-κB，促進炎癥和細胞存活。目前正在進行一項臨床試驗，將TNF-a阻斷與抗PD-1和LAG-3聯(lián)合應用于黑色素瘤，以探索TNF-a在人類抗腫瘤免疫中的作用。
-04-干擾素和IL-12
干擾素（IFN）和IL-12是抗腫瘤免疫的核心介質。I型IFN（α/β） 通過激活樹突狀細胞（DC）和增強抗原呈遞，促進CD8+ T細胞應答。IFN-γ（II型）可直接抑制腫瘤增殖，并通過上調MHC-I表達增強免疫識別。在癌癥中，III型IFN的研究很少。然而，有證據(jù)表明，它們也參與了一些抗腫瘤免疫反應。過表達IFN-λ的小鼠腫瘤增加了MHC-I表達，增加了腫瘤浸潤淋巴細胞，降低了體內生長和轉移。IL-12是強效的Th1極化因子，它能夠誘導自然殺傷（NK）細胞和T細胞產(chǎn)生 IFN-γ，并將 CD4+T細胞極化為產(chǎn)生 IFN-γ的Th1表型。但其全身毒性限制了臨床應用；局部遞送或聯(lián)合檢查點抑制劑可能提高安全性。
-05-IL-2家族
IL-2家族（IL-2、IL-15、IL-21）在T細胞發(fā)育和擴增中起重要作用，IL-15與IL-2具有許多共同的生物學活性，包括刺激T細胞和NK細胞的增殖和活化、誘導B細胞免疫球蛋白合成和支持細胞毒性效應細胞分化。IL-2是這個家族中第一個被鑒定的細胞因子，它是從活化的人類T細胞培養(yǎng)上清中發(fā)現(xiàn)的，是一種介導T細胞增殖的可溶性因子。IL-2也是FDA批準用于癌癥治療的第一種細胞因子。雖然在抗原刺激下主要由CD4+和CD8+T細胞分泌，但活化的樹突狀細胞、肥大細胞和NKT細胞也產(chǎn)生少量的IL-2?；贗L-2和IL-15在體內擴增和激活效應淋巴細胞的能力，它們的治療潛力正在不斷被開發(fā)。同時，在協(xié)同免疫增強的聯(lián)合策略中它們的作用也越來越受到關注。
-06-TGF-β
轉化生長因子-β（TGF-β）是一種有效和多效性的調節(jié)性細胞因子，它幾乎控制著腫瘤引起的免疫反應的每個階段，從初級淋巴器官中的淋巴細胞發(fā)育到次級淋巴器官淋巴白細胞的啟動，以及針對腫瘤自身的效應器功能。TGF-β在癌癥中呈現(xiàn)階段依賴性作用。早期通過抑制細胞周期蛋白抑制腫瘤生長，晚期則通過誘導EMT和激活成纖維細胞促進轉移。其信號通過SMAD2/3磷酸化傳遞，并與Wnt通路交互增強干細胞特性。TGF-β還可抑制CD8+ T細胞功能，并與化療耐藥相關。目前，TGF-β抑制劑與PD-1抗體聯(lián)用正在臨床試驗中，旨在逆轉免疫抑制微環(huán)境。 聯(lián)合策略中它們的作用也越來越受到關注。
-07-TNF超級家族和死亡配體
TNF超家族包括一大類死亡受體（如FASL、TRAIL、TWEAK），可誘導外源性細胞凋亡。這些受體的配體可以在T細胞和NK細胞上表達，但它們也可以通過ADAM家族蛋白酶從細胞表面脫落，并以可溶性方式作用于腫瘤細胞。研究多的死亡受體-配體對是FAS-FASL，它參與CD8+T細胞的細胞毒性。可溶性細胞因子TRAIL與腫瘤細胞上的DR4或DR5結合，誘導caspase-8激活選擇性殺傷腫瘤細胞，但其耐藥性普遍存在。TWEAK通過其受體TWEAKR在大多數(shù)細胞中誘導細胞凋亡，但它也可以導致內皮細胞中的NF-κB信號傳導和增殖，從而促進血管生成。
-08-免疫調節(jié)細胞因子
IL-27、IL-10和IL-35等免疫調節(jié)細胞因子通過抑制炎癥發(fā)揮免疫調節(jié)作用。IL-27是由IL27p28和EBI3組成的二聚體細胞因子，由DC和其他抗原呈遞細胞產(chǎn)生，主要作用是限制失控的T細胞激活和限制組織損傷性中性粒細胞流入；IL-10由Treg和M2巨噬細胞分泌，抑制DC成熟和Th1應答，但也可增強CD8+T細胞記憶；IL-35由Treg分泌，直接抑制效應T細胞增殖并促進Treg擴增。靶向這些因子的抗體可解除免疫抑制，但也可能引發(fā)過度炎癥。
-09-Th17細胞因子
Th17反應通常發(fā)生在屏障部位，激活上皮層產(chǎn)生抗菌肽和粘液有助于保持屏障完整性并阻止病原體進入。中性粒細胞募集也是Th17反應的標志，這在抗真菌免疫中很重要。然而在癌癥中，IL-17 誘導的明顯炎癥以及隨后的中性粒細胞募集是有害的，會導致組織破壞和促腫瘤炎癥。IL-17也可以直接作用于表達KRAS的突變腫瘤細胞，直接加速腫瘤發(fā)生?？乖蔬f細胞產(chǎn)生的IL-23使CD4+T細胞極化為產(chǎn)生IL-17的表型。Th17細胞則產(chǎn)生IL-22，這是一種直接作用于上皮細胞的細胞因子。在上皮細胞衍生的癌癥中，IL-22通過STAT3發(fā)出信號，并提供與IL-6家族成員IL-6、IL-11和LIF非常相似的生長和生存信號。
-10-Th9細胞因子
Th9細胞是在TGF-β和IL-4存在下被激活的CD4+T細胞，它們產(chǎn)生IL-9、IL-24和IL-10，T細胞上的IL-9信號可有效提高存活率和效應功能?，F(xiàn)Th9細胞可促進炎癥，Th9細胞也可通過產(chǎn)生對惡性細胞具有直接細胞毒性作用的IL-24，產(chǎn)生抗腫瘤免疫作用。在前列腺癌模型中，IL-24降解MCL-1，然后釋放BAK。IL-24還可誘導癌細胞自噬，然后凋亡。在人類中，瘤內注射經(jīng)改造產(chǎn)生IL-24的非復制腺病毒可誘導一些腫瘤細胞死亡、β-連環(huán)蛋白丟失和外周CD8+T細胞增加，但對治療的臨床反應相當有限。
-11-Th2細胞因子
Th2反應以嗜酸性粒細胞募集和IgE產(chǎn)生為特征，可導致過敏性疾病，Th2與癌癥的聯(lián)系很小。目前批準的所有免疫療法都以各種方式模擬Th1反應。通常被認為可以防御毒素和多細胞寄生蟲的Th2反應是否有助于抗腫瘤免疫尚不清楚。某些組織比其他組織更容易產(chǎn)生Th2免疫，這可能是由于ILC2細胞的存在。在肺和乳腺中，TSLP誘導的分泌IL-3、IL-5和GM-CSF的CD4+T細胞可能在早期腫瘤中起作用，以防止向癌細胞分化。Th2細胞因子IL-4可直接作用于CD8+T細胞，以維持小鼠癌癥模型中的效應器功能。在胰腺中，胰腺炎是由Th2免疫驅動的，早期誘導FOXP3+Tregs可抑制促腫瘤炎癥并延遲致癌。一些研究報告了Th2細胞因子的促腫瘤作用，可能通過嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞對造血的影響。
-12-生長因子
纖維化組織可以向骨髓發(fā)出信號，以補充單核細胞和中性粒細胞的產(chǎn)生。這種能力在進化上有利于傷口愈合和先天免疫細胞的恢復，以進行宿主防御。然而，癌癥與這些途徑相結合，慢性誘導骨髓中髓細胞的產(chǎn)生，將其招募到腫瘤中，并在腫瘤微環(huán)境中維持其免疫抑制和生長促進功能。在四種集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF、M-CSF和IL-3）中，只有G-CSF和M-CSF是正常造血所必需的。作為巨噬細胞的關鍵存活因子，巨噬細胞對M-CSF的依賴性可導致與癌細胞或成纖維細胞的共生關系，從而使巨噬細胞分泌TGF-β以接受M-CSF作為回報。通過阻斷M-CSF或其受體CSF1R的小分子抑制劑可以消耗腫瘤相關巨噬細胞，但同時也會產(chǎn)生毒性，導致成纖維細胞產(chǎn)生的趨化因子增加，粒細胞增加。另一方面，GM-CSF和IL-3是在緊急骨髓生成過程中產(chǎn)生的，并且在癌癥中上調。IL-3誘導中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的產(chǎn)生，與白喉毒素偶聯(lián)的IL-3通過靶向CD123殺傷腫瘤，已獲得FDA局的批準。
-13-趨化因子
趨化因子是負責免疫細胞運輸和淋巴組織發(fā)育的細胞因子亞家族。目前，據(jù)報道有50種不同的趨化因子，每個免疫細胞亞群都有不同的趨化因子受體表達模式，這使得它們對趨化因子有不同的反應，并根據(jù)每個環(huán)境的特殊需要遷移。在癌癥中，它們在免疫細胞遷移到腫瘤中的模式中起著關鍵作用，從而形成腫瘤微環(huán)境的免疫特征，通常朝向促腫瘤形成狀態(tài)。
此外，趨化因子可以直接靶向腫瘤微環(huán)境中的非免疫細胞，包括腫瘤細胞、基質細胞和血管內皮細胞。因此，趨化因子參與多種癌癥發(fā)展過程，如血管生成、轉移、癌細胞增殖、干性和侵襲性，是疾病進展的關鍵決定因素，對患者預后和治療反應有很大影響。由于它們在癌細胞和免疫浸潤細胞中重要的調節(jié)功能，使得趨化因子配體及其受體成為非常強大的治療靶點。
目前，臨床已批準的靶向趨化因子的藥物包括抗CCR4抗體（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗劑（Plerixafor，AMD3100），用于血液惡性腫瘤。此外，還有更多的針對不同趨化因子受體-配體軸作為癌癥治療策略的多種努力，這些治療策略目前已表現(xiàn)出巨大的潛力，正處于臨床開發(fā)中。
-14-小結
細胞因子在癌癥中構成復雜的調控網(wǎng)絡，其雙重作用要求精干預。未來研究需結合微環(huán)境時空特性，開發(fā)特異性靶向策略（如局部遞送、工程化變體），并探索聯(lián)合療法以克服耐藥性。盡管挑戰(zhàn)重重，細胞因子仍是癌癥免疫治療的重要突破口。
